張學娜 金世祿
腸易激症候群（irritable bowel syndrome ，IBS）是以腹痛或者腹部不適伴排便習慣或大便性狀改變為特徵，症狀持續或間歇發作，經相關檢查無器質性病變證據的症候群。 它是臨床上最常見的功能性胃腸病之一。西方人群發病率約15％～20％，我國約５％～10％[１] 。IBS的發病機制複雜，可能涉及胃腸道運動異常、內臟高敏感、免疫異常、腸道微生態失衡、感染、腦-腸軸失調、腸黏膜屏障功能紊亂等多種因素。近年來，許多研究表明腸道菌群失調在IBS的發病中起了不容小覷的作用，因此，恢復正常腸道菌群對於治療IBS可能是一個有效的治療途徑。且研究表明使用微生態製劑調節腸道菌群紊亂治療IBS取得了有益的作用。本文著重就IBS與腸道菌群失調的關係及使用微生態製劑治療IBS的作用機制及其療效作一綜述。
一、IBS患者的腸道菌群情況
腸道是一個龐大而複雜的微生態環境，包括細菌、真菌、病毒、原蟲等，其中細菌佔多數。正常情況下，約30屬500種細菌定植於腸道內，且以厭氧菌為主，僅雙歧桿菌和類桿菌就佔細菌總數的90％以上，而為數極少的致病菌為梭桿菌和葡萄球菌[2]。對於健康的機體來說，機體與體內的微生物群之間存在互利共生的平衡狀態。各菌群間按照一定的比例，相互制約，相互依存，作為機體的屏障，拮抗致病微生物的入侵。當機體受到環境、氣候、飲食、用藥等因素影響時，腸道的條件致病菌轉變為致病菌，正常的生理平衡被破壞，而產生病理性組合，使腸道微生態失調，主要包括菌群比例失調和定位轉移（移位）兩大類。
1.菌群失調：腸道菌群失調是指腸道菌群數量的增減和比例失調以及菌種性質的變化。 國內外多項研究表明，ＩＢＳ 患者存在菌群失調。 主要表現為雙歧桿菌和乳酸桿菌數量減少而腸桿菌科[3,4] 、大腸埃希菌群[3]、類桿菌[5]等數量的增多，同時，雙歧桿菌／腸桿菌（B/E）值可以作為評估腸道菌群狀況的一個重要指標，若Ｂ／Ｅ＞１表示腸道菌群組成正常，若Ｂ／Ｅ＜１則示腸道菌群失調，且Ｂ／Ｅ比值越低，提示菌群失調越嚴重[6]。Si等[7]研究發現 IBS患者與健康志願者相比，IBS患者的雙歧桿菌比例明顯降低，腸桿菌比例明顯升高且Ｂ／Ｅ＜１，這意味著IBS患者存在一定的菌群失調情況。
2.定位轉移[8]：亦稱移位，是指原存在於腸腔內的細菌和（或）內毒素，通過某種途徑越過腸黏膜屏障，進入腸繫膜淋巴結、門靜脈系統，繼而進入體循環以及肝、脾、肺等遠隔器官的過程。 分為橫向轉移和縱向轉移兩類。 橫向轉移是指腸道正常菌群由原定位向周圍轉移，如大腸菌群向小腸轉移。 縱向轉移是指正常菌群由原定位向腸黏膜深處轉移。Spiller[9]研究發現IBS患者乳果糖氫呼氣試驗提示有小腸細菌過度生長的高發生率約為78％。posserud等[10]使用IBS患者和正常對照小腸抽出液細菌培養的方法進行實驗，發現IBS患者中小腸細菌過度生長較正常人常見。
二、腸道菌群失調與IBS的關係
許多研究表明腸道菌群失調會導致IBS的發生，其可能的機制主要包括以下幾方面。
1.破壞腸黏膜屏障：腸黏膜屏障包括完整的腸上皮細胞及其細胞間連接構成的機械屏障，胃腸相關淋巴組織和分泌型抗體所構成的免疫屏障和腸道正常菌群構成的生物屏障。 正常情況下，若致病菌欲發揮侵襲作用，首先突破黏膜的第一道生理屏障防線，而有益菌恰恰發揮著生物屏障的作用，它們通過受體競爭、產生有害物質抑制或殺傷致病菌和營養競爭等方式拮抗致病菌的入侵。 當IBS患者的腸道菌群失調，且有益菌數量減少致病菌數量增多時，致病菌和內毒素可直接侵襲腸黏膜，導致腸黏膜的通透性增高。zyrek 等[11]研究發現，腸致病型大腸桿菌可抑制腸上皮細胞緊密連接蛋白ZO-２的表達，破壞腸黏膜屏障。腸黏膜體液免疫最重要的抗體成分sigA由腸黏膜固有層分泌，在局部抗感染過程中發揮重要作用。 當腸黏膜屏障受損，腸黏膜合成單體或合成分泌的功能發生障礙，使得腸道分泌液中缺乏分泌型IgA，進而使得致病菌過度繁殖，加重菌群失調，造成惡性循環。
2.誘發免疫異常：由於腸黏膜屏障的損傷，使腸黏膜通透性增高，使得致病菌及其抗原易於通過腸黏膜而發生過度免疫，引起多種炎症及免疫細胞的增多、活化，如肥大細胞。 肥大細胞可被細菌或者抗原激活、脫顆粒，釋放多種活性物質如組胺、５-ＨＴ、前列腺素、類胰蛋白酶等。這些活性物質可使平滑肌收縮增強，使腸道蠕動加快，從而出現腹瀉症狀，同時還可以幹擾胃腸反射，活化內臟感覺系統，增加內臟感覺敏感性，而出現腹痛症狀[12]。 機體在發生免疫過度的情況下，同時釋放多種炎性因子，使腸黏膜處於一個低度炎症狀態。 liebregts等[13]研究發現，IBS患者細胞因子表達失衡，促炎因子如IL-１Ｂ、ＴＮＦ-α、ＩＬ-６增加，而抑炎因子減少或無明顯改變。而ＴＮＦ-α等亦為重要的免疫調節劑，進一步活化淋巴細胞、誘導和促進其他炎性介質的生成和釋放，並抑制水和鈉鹽的重吸收而引起腹瀉症狀。
3.小腸細菌過度生長（SIBO）的作用：SIBO是指遠端腸道內菌群因各種原因移位進入小腸，而引起小腸內厭氧菌過度孳生。可視為腸道菌群失調的菌群橫向轉移。 正常情況下，因胃酸及小腸蠕動較強，細菌一般難以在此定植。 許多研究發現，SIBO與IBS的發病密切相關。 SIBO致IBS的可能機制為：(1)不同菌群可導致腸道動力異常。有研究發現[14]，無菌 SD大鼠在無菌狀態和種植特定菌群後小腸移行運動複合波(MMC)Ⅲ的周期發生變化，腸梭菌、乳酸桿菌及其雙歧桿菌可使MMCⅢ周期縮短。而大腸桿菌則發揮相反的作用，抑制腸道動力。(2)細菌通過發酵腸道底物產生氫氣、甲烷、二氧化碳等氣體，IBS患者腸道轉運功能障礙，導致氣體清除速度慢，而出現腹脹的症狀。(3)細菌過度孳生，使腸腔內的結合膽酸分解為游離膽酸，腸腔內缺乏膽鹽，影響脂肪吸收，發生腹瀉症狀。(4)細菌過度孳生可引起小腸黏膜刷狀緣的寡糖酶和肽酶的缺乏，影響糖吸收並增加小腸內滲透壓，減少胺基酸的吸收，造成低蛋白血症，加重腹瀉。
然而，有研究認為[15]IBS患者腸道菌群與正常對照組腸道菌群相比無明顯差異，另外，IBS患者腸道菌群失調常由於醫務人員對IBS認識不足，按炎性腸病治療，長期使用抗生素而導致抗生素相關性菌群失調。 所以說腸道菌群失調是IBS的病因因素還是IBS的繼發目前國內外的研究還尚無定論。
三、微生態製劑療法
1.微生態製劑的分類：微生態製劑是由調理微生態失調、保持微生態平衡、提高宿主健康水平或增進健康狀態的益生菌及其代謝產物和促進物質製成的製劑，可達到防病治病、增進健康的目的[16] 。微生態製劑包括益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)和合生元(synbiotics)３大類。益生菌是指以適當劑量服用時對宿主健康有益的活性微生物製劑，含有足夠數量的非致病性特定活菌，口服或者其他途徑投入，可以改善宿主黏膜表面的微生物菌群平衡來發揮有益作用，達到提高宿主健康水平和健康狀態的作用。常用的益生菌一般為雙歧桿菌、乳酸菌等具有生理活性作用的腸道原籍菌。益生元是指一些非消化性的成分，如蔗糖低聚糖、棉子低聚糖、異麥芽低聚糖、玉米低聚糖等，可選擇性的刺激促進宿主腸道內原有的一種或者幾種有益菌的生長繁殖，增加有益菌的利用，達到調整腸道正常菌群的目的。合生元是同時含有益生菌和益生元的混合製劑。服用後，可使益生菌在益生元的作用下，繁殖增多，更好的發揮益生菌的作用。目前臨床上應用的微生態製劑多數為益生菌製劑。
2.益生菌治療IBS的研究機制：(１)平衡腸道穩態，增強腸道的黏膜屏障。如前面所述，IBS患者腸道菌群失調主要表現為有益菌數量減少而致病菌數量增多，使腸道微生態失調，導致疾病的發生。 通過益生菌補充或者恢復有益菌數量，有益菌可通過分泌殺菌蛋白，產生短鏈脂肪酸，促進腸蠕動，佔據致病菌黏附空間和爭奪營養等方面阻止致病菌的入侵及繁殖，可以使腸道微生態重新達到平衡狀態，避免疾病的發生。 同時，有益菌如雙歧桿菌和乳酸桿菌等具有營養競爭、免疫清除、黏附受體競爭等[17]作用，通過分泌細菌素抑制有害菌的定植[18]。益生菌具有定植性、排他性及繁殖性。通過與磷壁酸與腸黏膜上皮細胞緊密結合，與其他厭氧菌一起黏附腸黏膜表面而形成生物學屏障[19]。因此補充益生菌有增強腸黏膜屏障的作用。
(２)抗炎、增強機體的免疫功能。隨著腸黏膜屏障的不斷修復，由腸黏膜固有層分泌的sIgA恢復正常，發揮著調節免疫的作用。有研究表明[20]，雙歧桿菌可改善抗炎細胞因子IL-１０和促炎因子IL-12相關產物的變化，並顯示益生菌有抗炎的效應。益生菌的抗炎機制可能是通過促進抑炎介質 IL-10和轉化生長因子β的分泌，抑制炎症的發生發展。Hart等[21]提取正常志願者腸黏膜標本中的樹突狀細胞並培養，發現益生菌合劑VSL#３可明顯提高樹突狀細胞分泌ＩＬ-１０，並抑制Th1細胞的產生。有研究發現，IBS患者外周血ＩＬ-１０／ＩＬ-１２比值明顯低於正常對照，應用嬰兒雙歧桿菌幹預治療後，可使此比值恢復正常[22]。
(3)降低內臟敏感性,改善腸道動力。Ma等[23]給予正常大鼠羅伊乳桿菌灌胃，應用膜片鉗技術檢測發現大鼠背根神經節發電頻率明顯下降,提示此益生菌可以通過抑制背根神經節細胞產生的動作電位來改善直腸擴張刺激引起的內臟疼痛。許多動物實驗發現益生菌可以使感染後IBS的腸動力恢復至正常。
3.益生菌治療IBS的療效：益生菌在治療IBS中起了重要的作用，國內外許多研究
均支持這一觀點，且益生菌被廣泛用於治療IBS 中。Nobaek 等[24]使用含有植物乳酸桿菌的飲料給予治療組，對照組為安慰劑組，治療4周後，治療組40％以上的IBS患者脹氣症狀減輕在50％以上，而安慰劑組僅為18％，且治療後12個月，治療組IBS患者的腸道功能仍優於安慰劑組。Guyonnet 等[25]運用多中心隨機安慰劑對照雙盲試驗，給予治療組(IBS便秘型患者)動物乳酸桿菌治療6 周，對照組(IBS便秘型患者)為安慰劑組。試驗表明動物乳酸桿菌可明顯改善便秘型IBS患者的腹脹症狀，且對於每周排便次數少於3次的患者，可增加患者的排便次數。Saggioro[26]對 70例IBS患者隨機分為三組，分別為A組給予胚芽乳桿菌 ＋短雙歧桿菌，B組給予胚芽乳桿菌 ＋嗜酸乳桿菌，C組為安慰劑組。治療4 周后發現 A組和B組的疼痛評分和炎性腸病特徵症狀嚴重程度評分均顯著下降。提示益生菌治療IBS有效。
國內黃重發[27]採用隨機對照研究對30例腹瀉型IBS患者隨機分為兩組。Ａ 組IBS 患者口服雙歧三聯活菌膠囊420ｍｇ／次，tid，ＢIBS患者口服雙歧三聯活菌膠囊840 mg／次，tid，Ｃ組為對照組。 治療４周后得出結論：服用益生菌可明顯改善腹瀉人群腸道菌群失調狀況，且較大劑量服用時，對腹瀉型IBS患者腸道菌群失調狀況的改善快速而持久。郭明霞等[28]將98例便秘型IBS患者隨機分為三組，分別給予曲美布汀、思連康及曲美布汀＋思連康。 治療６周后對比分析得出曲美布汀與思連康聯用藥物組有效率 90.9％，明顯優於單用曲美布汀的52.9％和思連康治療組的41.9％，有統計學差異（P<0.０５），且聯用藥物組與單用藥物組間復發率的差異也有統計學意義（P<0.０５），認為曲美布汀聯合思連康治療便秘型IBS為一種可靠可行的方案。
但是，有研究發現[29-30]使用益生菌治療IBS 時，其對症狀的改善方面與安慰劑相比並不明顯，另外，有研究發現[31-32]聯合使用幾種益生菌治療IBS比單用一種益生菌治療方面，也未顯示明顯的優勢。這種不一致的結果，也許與使用益生菌的種類、劑量、療程以及不同的 IBS亞型等影響因素有關。
四、小結
IBS 的發病機制尚不明確，隨著研究的深入，多項研究發現腸道菌群失調在 ＩＢＳ 的發生、發展中起了重要作用。 這一發現也為IBS的治療提供了新的思路。 儘管腸道菌群失調與IBS的發病有一定的關係，但是否為因果關係，目前研究尚存在爭議。微生態製劑治療 ＩＢＳ 雖初步取得了一定的成果，但嚴格意義上講微生態製劑治療IBS尚處於試驗階段，缺乏更多的臨床循證來支持。對於微生態製劑治療IBS的種類、時間、劑量等問題仍值得商榷。我們需要分析不同類型的IBS患者的菌群狀況，選用更為合理的微生態製劑，實施綜合性的個體化治療方案。 通過不斷的臨床探索，對IBS的治療提供幫助。
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（收稿日期：２０１１-０８-０３）
（本文編輯： 馬超）
本文轉載於張學娜，金世祿．腸道菌群失調與腸易激症候群［Ｊ／ＣＤ］．中華臨床醫師雜誌：電子版，2011，５（22）：6703-6706．