「產檢」，是每位孕媽媽及其家庭都不能忽視的兩個字。從孕期疾病預防到健康管理，從遺傳病篩查到三級防控，科學技術的發展正以前所未有的寬度和廣度影響著我們的生活，呵護著我們的健康。但臨床可選的方案越來越多，相關的疑惑也隨之增加。恰逢第四屆中國母胎醫學大會，我們邀請到優迅醫學首席科學官(CSO)關永濤教授，針對近年來廣受臨床與大眾關注的NIPS(Non-invasive Prenatal Screening)與我們一道聊聊其中的小玄機。
【專家簡介】
關永濤，優迅醫學首席科學官(CSO)，美國杜克大學教授，美國愛達荷大學數學系博士，統計遺傳學家，十年以上生物信息分析及遺傳統計學學習及工作經歷。主要研究方向為通過統計學和算法的開發分析基因組學大數據。關教授領導其團隊曾參與結構化的單倍型變異的模型、設計DNA測序分析計算工具、貝葉斯方法和它在遺傳關聯分析及haplotype變異的統計模型等重大項目。其帶領研發團隊自主研發的基於貝葉斯理論的NIPS新算法，發表於《Genetics in Medicine》，是近年來唯一NIPS方法學的重大革新類文章。
4月11日，關永濤教授參加第四屆中國母胎醫學大會並作報告
婦產科在線：縱觀整個市場，業務涉及到NIPS的公司比比皆是，請問關老師，您認為NIPS與其他的產前篩查方式相比有什麼區別?為什麼會有如此高的熱度呢?
關永濤教授：染色體遺傳病是導致新生兒出生缺陷的重要因素，在NIPS上市前，如果在產檢中發現胎兒頸部透明帶(NT)和唐氏篩查這兩項檢查出現異常，需要進一步做羊水穿刺進行確診。羊穿本身帶有一定風險性，可能引起孕婦宮內感染導致流產。相較之下，NIPS僅需要採取孕婦靜脈血，通過DNA測序和生物信息分析，便可得到胎兒的遺傳信息，規避了風險。
如果胎兒NT和唐篩的結果是高危，我建議孕婦先做NIPS，因為前兩者的統計功效遠不如NIPS。如果NIPS也是高危，再做羊水穿刺。應該說，NIPS已經完美融入了當前的產檢臨床體系，同時具有無創、精準、安全、快速等優點，已經得到臨床和大眾的充分認可。
婦產科在線： 在您的報告中我們看到您一直稱NIPS，與我們所習慣的NIPT有所區別，您為什麼會習慣這樣稱這項技術呢?
關永濤教授：我們都知道NIPT是指 Non-invasive Prenatal Testing，無創產前檢測;而NIPS是 Non-invasive Prenatal Screening，無創產前篩查。在這裡我是想強調screening，也就是篩查。篩查不是也不能取代檢測。檢測，比如羊穿取了胎兒DNA跑晶片，直接檢測胎兒DNA，最準;但取胎兒DNA是侵入性的。NIPS從孕婦外周血裡提取的游離DNA多數來自母體，少數來自胎兒，來自胎兒的佔比叫胎兒濃度。胎兒濃度過低時，NIPS的統計功效減弱。我們的數據顯示有2-5%的孕婦胎兒濃度偏低或過低。胎兒濃度低就容易產生假陰和假陽。所以孕婦在收到陽性篩查結果後，必須要經過檢測核實和遺傳諮詢才能決定是否終止妊娠。不能依據NIPS的篩查結果直接終止妊娠。
婦產科在線：前面您一直提到胎兒濃度，它對NIPS檢測來說有什麼重要的意義嗎?
關永濤教授：胎兒濃度是指孕婦血液中胎兒的游離DNA的佔比。NIPS的每個樣品都是孕婦和胎兒游離DNA的混合物，準確定量胎兒濃度可以從三個方面提升NIPS的檢測效能。
首先當胎兒濃度極小的時候，可以報告無結論(no-call)，直接建議患者去進行產前診斷，從而降低假陽性機率。
第二點是準確定量胎兒濃度可以使諸如克氏症候群、特納症候群，和XYY症候群等性染色體非整倍性疾病更容易被檢出。
第三，胎兒濃度加入貝葉斯模型後將大大提升NIPS效能。常規的Z檢驗只能推斷染色體含量與零假設的差異，而引入胎兒濃度，我們能得到「準確」的備擇假設。換言之，對於假定的三體，或者微缺失、微重複，我們知道染色體劑量的期望值，可以更準確的判別胎兒DNA是否異常。
所以說準確估算胎兒濃度對NIPS檢測來說是非常必要的。實際上，美國ACMG建議胎兒濃度在篩查報告上要清晰可見。
北京優迅醫學檢驗實驗室有限公司
婦產科在線：據我們所知，一些孕婦在進行NIPS檢測時會由於沒有獲得結論而被醫生要求再次取血，您如何看待這種做法呢?
關永濤教授：顯示無結論的時候，最好先分析一下是什麼原因導致的。基於目前的數據我認為，如果「無結論」是由於胎兒濃度過低造成的話，不建議孕婦在短期內進行二次抽血重檢。現在行業上普遍會要求孕婦進行二次取血重檢，但這忽略了胎兒濃度的一個變化規律：在孕20周前，胎兒濃度每周增加一般不超過千分之一，隔周重複採血不會有很大差異。
當然，如果是由於試劑問題、樣本溶血或其他非檢測因素影響導致的胎兒濃度低的話，隔周二次採血重做是沒有問題的。
婦產科在線：在您的報告中展示了優迅公司許多近期的成果，那麼這些成果對臨床有哪些提示呢?或者說您對臨床醫生有什麼建議嗎?
關永濤教授：首先我們希望臨床醫生可以意識到，準確知曉胎兒濃度是非常重要的，可以幫助他們進行臨床判斷。胎兒濃度高，PPV(陽性預測值)和NPV(陰性預測值)都會高，篩查結果更可信。
第二就是我剛才提到過的，NIPS是一種篩查，臨床醫生和孕婦應該接受假陰性和假陽性都是不可避免的。選擇測序深度高的產品是降低假陰假陽的關鍵。
第三個我重申測度深度越高，篩查的準確性就越高。所以我們建議孕婦去做NIPS Plus，因為它的測序深度要比NIPS高很多。
另外我們希望孕婦和臨床醫生接受「no-call」這種合理的結果。對於由於胎兒濃度過低導致的「no-call」，應該建議孕婦去做羊穿，因為研究發現胎兒濃度過低往往伴隨著更高的染色體三體的風險。
婦產科在線：上面我們與關老師聊了很多關於NIPS的話題，也聽您提到了NIPS Plus。優迅醫學去年推出的優馨安?NIPS Plus無創產前基因檢測一經上市便引起了眾多關注，它與市面上其他的NIPS產品相比，有哪些獨特之處呢?
關永濤教授：雖說NIPS已經是一個相對比較成熟的技術了，但是優迅一直以來仍很重視NIPS的研發工作。2016年，我們參加了科技部「十三五」出生缺陷相關的重點研發計劃，在那之後不斷努力提升產品，直到去年優馨安?NIPS Plus無創產前基因檢測上市。
相較於其他產品，NIPS Plus在算法和檢測範圍上都有所升級。現在的NIPS產品普遍都採用主流的Z檢驗方法，檢測結果會有灰區尷尬。2017年，我們提出了一種通過性染色體作為胎兒DNA濃度先驗計算貝葉斯因子的方法，顯著的提高了NIPS算法水平。經過兩年的研發，我們開發了一種通過常染色體數據直接定量胎兒濃度的方法，突破了單個女胎樣本的胎兒濃度無法用性染色體得到的局限。知道胎兒濃度可以大幅度地提高NIPS Plus的統計功效，極大降低假陰假陽。
除此之外，在檢測範圍、測序深度等方面，NIPS Plus也有所提升，是目前最全面的NIPS微缺失/微重複篩查產品。特別值得一提的是，NIPS Plus是目前國內產前篩查領域中第一個重點關注胎兒智力障礙相關區域的檢測。
優馨安?NIPS Plus無創產前基因檢測產品
婦產科在線：從您的介紹來看，優馨安?NIPS Plus無創產前基因檢測可以準確檢測小片段的染色體異常疾病，這算是一個比較亮眼的突破。最後問一個孕媽媽會比較關注的問題吧，如果經過NIPS Plus檢測發現結果呈陽性，一般我們會建議她們怎麼做呢?
關永濤教授：如果檢測結果呈陽性的話，我們建議孕婦一定去做羊穿進行驗證，不能不做驗證直接終止妊娠。我在這裡再次強力推薦我們公司的NIPS Plus，因為測序深度高，又有輔助白細胞測序幫助胎兒濃度定量，對於染色體三倍體，NIPS Plus的統計功效比NIPS要高出很多，同時又能檢出更多的智力障礙相關的微缺微重。這個其實之前我們公司是有一些相關案例的。比如說去年7月，我們的優馨安?NIPS Plus檢出了一位孕婦懷有的胎兒在智力缺陷相關區域中存在高風險，也就是說胎兒出生後會有智力障礙，後來通過臨床羊水晶片驗證，證實我們的篩查正確。孕婦在醫生的建議下選擇了引產。可以設想，如果當時這個孕婦只是選擇了普通的NIPS而不是NIPS Plus，那麼這個寶寶的出生會給社會和家庭帶來巨大的困擾及傷痛。
通過與關老師的交流讓我們對胎兒濃度和NIPS有了更加深入的了解，再次感謝您接受我們的專訪，也祝願優迅在未來可以帶來更多更好的產品!