通常，我們認為創傷性腦損傷（TBI）以及與年齡相關的認知功能，會存在不同程度的永久性功能障礙。
然而，北京時間12月2日，發表在開放獲取期刊《eLife》上的一項新研究中，來自美國加州大學舊金山分校（UCSF）的科學家團隊只用幾劑實驗性藥物，幾乎在一夜之間就恢復了動物的正常大腦功能，逆轉其因年齡增長而導致的記憶力衰退和思維靈活性下降。該研究顯示，這種名為ISRIB的小分子藥物可以在創傷性腦損傷數月後恢復記憶功能，此外，它還能逆轉唐氏綜合症認知障礙、預防與噪音相關的聽力損失、對抗某些類型的前列腺癌，甚至還能增強健康動物的認知能力。
在這項新研究中，用藥後的衰老小鼠的認知能力迅速恢復，同時，大腦和免疫細胞也會恢復了活力。
研究通訊作者、UCSF腦脊髓損傷和神經認知研究中心主任、神經外科學、物理治療學和康復科學系教授Susanna Rosi博士說：「ISRIB非常快速的效應首次表明，與年齡有關認知喪失的重要組成部分可能是由一種可逆的生理性『阻滯』造成的，而非永久性的降解所引發。」
Susanna Rosi
研究共同通訊作者、UCSF生物化學和生物物理學教授、霍華德·休斯醫學研究所研究員Peter Walter補充說：「數據表明，衰老的大腦並沒有像通常所認為的那樣永久喪失必要的認知能力，反而這些認知資源仍然存在，但由於細胞壓力的惡性循環導致了某種程度上的阻斷。我們用ISRIB展示了一種打破這種循環並恢復與年齡相關認知能力衰退的方法。」
Peter Walter
Walter教授因其數十年來對細胞應激反應的研究，獲得了多項科學獎項，包括突破獎、拉斯克獎和邵逸夫獎。
2013年，Walter實驗室發現了ISRIB，它的工作原理是在細胞被其中一種應激反應抑制後，重新啟動其蛋白質產生機制。這種細胞質量控制機制稱為綜合應激反應（ISR），ISRIB代表ISR InhiBitor（ISR抑制劑）。
低溫電子顯微鏡下的ISRIB 圖片來源：Adam Frost實驗室
ISR通常會檢測細胞中蛋白質產生的問題（病毒感染或致癌基因突變的潛在跡象），並通過抑制細胞的蛋白質合成機製作出反應。Walter的團隊發現，這種安全機制對於清除行為異常的細胞至關重要，但如果被卡在像大腦這樣的組織中的特定位置時，就會導致嚴重的問題，因為細胞會失去正常活動的能力。
值得一提的是，Walter和Rosi最近通過在小鼠身上的研究顯示出，長期ISR活化與創傷性腦損傷患者持續的認知和行為缺陷有關。短暫的ISRIB治療可以重新啟動ISR，並且，幾乎在一夜之間恢復了動物正常的大腦功能。
創傷性腦損傷患者的認知缺陷常被比作早衰，這使Rosi和Walter懷疑ISR是否也可能是純粹與年齡相關認知衰退的基礎。眾所周知，衰老會影響整個機體的細胞蛋白質產生，因為生命中的許多傷害不斷積累，慢性炎症等應激因素會逐漸侵蝕細胞，有可能導致了ISR的廣泛激活。
Rosi說：「我們已經看到了ISRIB如何在患有創傷性腦損傷的動物中恢復認知能力，接下來我們要研究這種藥物能否逆轉衰老症狀。這似乎是一個瘋狂的想法，但也合乎邏輯。」
ISRIB改善認知，增強神經元和免疫細胞的功能
在這項新研究中，研究人員訓練老年小鼠通過尋找一個隱藏的平臺以從水迷宮中逃脫，這對於年長的動物來說通常是很難做到的。但是，在三天的訓練過程中，每天接受小劑量ISRIB的老年小鼠能像年輕小鼠一樣完成任務，比沒有接受該藥物的同齡動物要好很多。
研究人員隨後測試了這種認知恢復持續了多久，以及是否可以推廣到其他認知領域。
在最初的ISRIB治療後的幾周，他們訓練相同的小鼠找到走出迷宮的路。為了對老年鼠的精神靈活性進行測試，迷宮的出口每天都在變化。這些老年鼠就像人老了一樣，越來越舉步維艱。但三周前接受ISRIB短暫治療的小鼠仍表現出年輕鼠應有的水平，而未接受治療的老年鼠繼續在迷宮中掙扎。
為了了解ISRIB如何改善大腦功能，研究人員在給動物單劑量ISRIB一天後研究了海馬體細胞的活性和解剖結構。海馬體是大腦中對學習和記憶起關鍵作用的區域。他們發現，神經元老化的共同特徵在一夜之間就消失了：神經元的電活動變得更加活躍，對刺激的反應也更加敏感，細胞與周圍細胞的連接更加牢固，同時也顯示出與其他細胞形成穩定聯繫的能力，而這種聯繫通常只在年輕小鼠中才會出現。
目前，研究人員仍在繼續研究ISR如何在衰老和其他情況下幹擾認知，以及ISRIB導致的認知益處能持續多久。這項新發現還引發了一些疑問，其中之一是ISRIB還改變了免疫系統T細胞的功能，而T細胞也容易出現與年齡相關的功能障礙。研究結果表明，ISRIB可以通過另一種途徑改善老年動物的認知能力，並可能對老年痴呆症和糖尿病等與免疫系統老化引起的炎症加劇有關的疾病產生影響。
Rosi說：「這項研究讓我非常興奮，因為我們知道衰老對T細胞有著深遠而持久的影響，這些變化會影響海馬體的功能。目前，這只是一個有趣的觀察結果，但它給了我們一套非常激動人心的生物學謎題需要解決。」
ISRIB對神經系統疾病可能具有廣泛的影響
事實證明，長期ISR的活化以及由此導致的細胞蛋白質產生障礙可能在一系列神經疾病中發揮作用。以下是根據Walter和他的同事、貝勒醫學院的Mauro Costa-Mattioli最近的一篇綜述，列出的部分症狀，有可能可以使用ISRIB來治療:
額顳葉痴呆阿爾茨海默症肌萎縮性側索硬化症（ALS）與年齡相關的認知能力下降多發性硬化症創傷性腦損傷帕金森症唐氏綜合症白質退化朊病毒疾病Walter說，ISRIB目前已經獲得Calico的許可，Calico是一家位於加州舊金山南部的公司，致力於衰老生物學的研究。其他製藥公司也開始採用靶向ISR的方法來治療疾病。
有人可能認為，幹擾關鍵的細胞安全機制ISR肯定會產生嚴重的副作用，但到目前為止，研究人員在所有的研究中都沒有觀察到任何副作用。
Walter說，這可能是由兩個因素造成的。首先，它只需要少量的ISRIB就可以將不健康的、長期的ISR活化恢復到一個更健康的狀態，隨後它仍然可以對單個細胞的問題做出正常反應。其次，將ISRIB應用某些以強有力的形式使用ISR細胞的疾病而言，如抵抗侵襲性病毒感染時，它幾乎沒有作用。
自然，這兩個因素使ISRIB不太可能產生負面作用，因此作為一種潛在的治療候選藥物他更具有吸引力。
Walter說：「這太不可思議了，真的讓人難以置信，但是對於ISRIB，我們似乎找到了一個操縱ISR最佳位置的理想治療窗口。」
論文連結：
https://elifesciences.org/articles/62048
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