本文作者：木木
自 1965 年以來，世界衛生組織 WHO 定期更新關於對糖尿病進行分類的指南，目前已發布了 5 個版本，其中經典的「 WHO 1999 年糖尿病 4 分類」距今已超過 20 年，2019 年最新版的 WHO 糖尿病分類將糖尿病分為 6 類。
與既往的 4 個糖尿病分型相比，除了刪除 T1DM 和 T2DM 的亞型、更新了成人隱匿性自身免疫性糖尿病「LADA」、特定遺傳缺陷單基因糖尿病、孕期糖尿病的命名方法外，亮點在新增 2 個分型：混合型糖尿病和未分類糖尿病。
WHO 1999 年與 2019 年糖尿病分型的不同
（作者自製圖）
T1DM 和 T2DM 亞型刪除
T1DM 刪除 1A 和 1B 兩種免疫學分型
既往，T1DM 根據是否伴隨免疫學指標分為免疫介導性 1 型和特發性 1 型。
70% ～ 90% 的 T1DM 患者在診斷時可發現有免疫介導過程的證據，該過程有針對穀氨酸脫羧酶「GAD65」、胰島抗原-2「IA-2」、ZnT8 轉運體或胰島素的 β 細胞自身抗體，並且與控制免疫反應的基因相關；缺乏免疫特徵的 T1DM 具體發病機制尚不清楚，但有些人可能是單基因形式的糖尿病。
這兩組 T1DM 以前也被稱為 1A 型「自身免疫型」和 1B 型「非免疫型」糖尿病，但這一術語不常使用，在臨床上也沒有幫助。因此，新版指南僅提及 T1DM，不包括 WHO1999 年分類中使用的亞型。
T2DM 刪除胰島素抵抗和分泌缺陷兩個子類
WHO 1999 糖尿病分類中將 T2DM 分為胰島素抵抗為主和胰島素分泌缺陷為主兩個子類，胰島素抵抗為主者存在胰島素相對性缺乏的情況，胰島素分泌缺陷者通常也伴胰島素抵抗，兩者很難仔細區分，臨床通常不予鑑別，在新版指南中則將子類刪除，統稱為 T2DM。
新增混合型糖尿病
在成年人中為了區分 T1DM 和 T2DM ，提出了新的疾病類別和術語，包括緩慢進展的免疫介導糖尿病和酮症傾向 T2DM。
混合型糖尿病小結（作者自製圖）
緩慢進展的免疫介導成人糖尿病
多年來，人們一直在描述一種由免疫介導的糖尿病的緩慢進展形式，最常見於最初被認為臨床表現是 T2DM 病的成年人，但他們有證據顯示存在胰島自身抗體，可以與胰島細胞中的非特異性細胞質抗原、穀氨酸脫羧酶「GAD」、蛋白酪氨酸磷酸酶 1A-2、胰島素或 ZnT8 發生反應。
這種形式的糖尿病通常被稱為「成人隱匿性自身免疫性糖尿病 LADA」，使用「隱匿性」一詞的基本原理是為了將這些緩慢發病病例與經典成人 T1DM 區分開來。
「緩慢進展的免疫介導成人糖尿病 LADA」其臨床特點介於 T1DM 和 T2DM 之間，故又稱為 1.5 型糖尿病。緩慢進展的免疫介導成人糖尿病和 T1DM 之間的相對差異包括肥胖、代謝症候群的特徵、保留更多 β 細胞功能、表達單一自身抗體（特別是 GAD65）和攜帶 TCF7L2 基因多態性。
「診斷標準」
這種類型的糖尿病沒有普遍的診斷標準，但通常使用三個標準：
1）穀氨酸脫羧酶 GADA 自身抗體陽性；
2）診斷時年齡超過 35 歲；
3）診斷後的前 6 ~ 12 個月不需要胰島素治療。
目前中國 LADA 的診斷標準為：糖尿病診斷成立後，排除妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病，並具備下述 3 項：
1）胰島自身抗體陽性「GADA 為首先推薦檢測的抗體，聯合 IA-2A、IAA、ZnT8A 可提高檢出率」；
2）診斷時年齡 ≥ 18 歲；
3）診斷糖尿病後至少半年不依賴胰島素治療。
「治療原則」
早期使用胰島素治療 LADA 較其他藥物獲益更大，胰島素應該在 LADA 起病初期使用，或儘量在其他口服降糖藥前早期使用。其他可以應用於 LADA 的降糖藥有：雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、DPP-4 抑制劑、GLP-1 受體激動劑。
注意：磺脲類藥物很難控制 LADA 患者的血糖，同時，它可增加胰島自身抗原的表達，維持 ICA 陽性，使 LADA 患者胰島 β 細胞功能減退加快。因此，目前多主張避免使用磺脲類藥物治療 LADA。
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酮症傾向的 2 型糖尿病
酮症傾向 2 型糖尿病是一種不尋常的非免疫酮症傾向糖尿病，首次報導於美國紐約弗拉布希（Flatbush）的年輕非裔美國人中。隨後在撒哈拉以南非洲人群中描述了相似的表型。
通常，此類患者有酮症並有嚴重胰島素缺乏表現，隨後進入緩解期暫時不需要胰島素治療。報告顯示，這些人中有 90% 在 10 年內會發生進一步的酮症事件。
在高收入國家，肥胖男性似乎最容易患這種類型的糖尿病，但在低收入國家人口中瘦個體中也觀察到了類似的表現模式。在所有人群中都可觀察到酮症傾向 2 型糖尿病，而在歐洲裔人群中最不常見。
雖然它可表現為糖尿病酮症酸中毒，但隨後的臨床過程更像 T2DM 。潛在的發病機制尚不清楚。疾病出現時會存在 β 細胞的短暫分泌缺陷，在緩解期胰島素分泌能力顯著恢復。沒有觀察到遺傳標記或自身免疫的證據。
可從糖尿病發病的特定流行病學、臨床和代謝特徵以及胰島素分泌和作用受損的自然史方面來區別酮症傾向 2 型糖尿病與T1DM 和經典 T2DM。葡萄糖毒性可能在酮症傾向 2 型糖尿病的急性和階段性 β 細胞障礙中起作用。
胰島素治療後血糖恢復正常，會伴隨著 β 細胞胰島素分泌功能的顯著和長期改善。該類患者在應用胰島素治療血糖得到控制後，大多數患者的胰島細胞功能得到明顯恢復，高糖毒性所導致的 IR 也會得到改善，在隨後的血糖控制中應用口服降糖藥血糖控制也良好，預後與普通 T2DM 類似。
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新增未分類糖尿病
全球範圍內肥胖患病率的增加導致兒童和年輕人中常可診斷出 T2DM；同時，與過去相比， T1DM 中兒童和年輕人超重或肥胖現象更為普遍；酮症或酮症酸中毒也不單單局限於 T1DM。這些問題使得糖尿病的分類變得困難，特別是在診斷方面。
臨床上部分患者很難在疾病之初就能將糖尿病進行準確分型，因此引入了「未分類糖尿病」。這是一個暫時的類別，因為對於大多數在診斷時被貼上這種標籤的人來說，可以在診斷後的某個時候被確診為合適的類型。
根據 2017 版中國 2 型糖尿病防治指南，對於不能明確分類的糖尿病可以先做一個臨時性分類以指導治療，然後依據對治療的反應以及隨訪觀察其臨床表現，再重新評估、分型。
雖然進一步的檢查可能有所幫助：包括檢測 C 肽和 T1DM 相關的自身抗體，以及隨時間監測內源性胰島素分泌過程，但這些檢查在世界範圍內並不廣泛，故糖尿病的精確診斷仍然存在困難。
此次 2019 版新增的未分類糖尿病這一分型，則主要適用於此種情況，當患者血糖達到糖尿病診斷標準而又不能準確分型時，則可以診斷為未分類糖尿病。關於此類型糖尿病，其在處理上與既往一致，依舊是繼續對糖尿病進行分類嘗試，以支持適當的管理決策。
妊娠期首次發現高血糖：妊娠糖尿病、妊娠期糖尿病
2013 年 WHO 更新了其 1999 年版在妊娠期間首次發現高血糖的定義和診斷標準。2019 年新的分類包括兩類妊娠時首次發現的高血糖，一種是妊娠期糖尿病，其定義與非孕人群相同；另一種是妊娠糖尿病（gestational diabetes），由新推薦的血糖切點定義，該切點低於糖尿病的診斷切點。
妊娠後發現血糖升高，血糖高但低於糖尿病診斷標準時，為妊娠糖尿病，達到糖尿病診斷標準，則診斷為妊娠期糖尿病，與既往的 GDM 和妊娠期顯性糖尿病相對應。
妊娠期首次發現高血糖分類（作者自製圖）
更新特定遺傳缺陷的單基因糖尿病命名方法
作者自製圖
特定遺傳缺陷的單基因糖尿病命名方法
自從世界衛生組織上一次對糖尿病進行分類以來已 20 年，在定義潛在分子遺傳學方面已經取得了相當大的進展，這些分子遺傳學可以幫助識別糖尿病的特定亞型。這些進展揭示了各臨床亞組的遺傳異質性，並使新的遺傳症候群得以識別。
最重要的進展是基因診斷可以改善一些人的治療結局，但在糖尿病患者總數中只佔一小部分。因此，在一些國家，基因檢測已被用於特定的人群亞組，作為臨床管理的輔助手段。
一種簡單的糖尿病單基因亞型分類方法是使用突變基因的基因符號 + 臨床症候群。
例如：由於 KNJ11 突變而被診斷為永久性新生兒糖尿病（PNDM）的兒童被標記為 KCNJ11 PNDM。
如果有臨床診斷為 PNDM，但沒有檢查基因突變或沒有發現基因突變，那麼該患者將僅被歸類為 PNDM。
單基因糖尿病
單基因糖尿病是由單基因缺陷引起的，其中 β 細胞功能的單基因缺陷的發病率高於胰島素作用的基因缺陷，尤其以青少年起病的成人糖尿病（MODY）最常見。本病病因明確，遺傳檢測是診斷本病的金標準。
單基因糖尿病患者通常不典型，容易被誤診、漏診，但一旦被明確診斷後，對於後續的治療方案、個體化的血糖管理、疾病預測及遺傳諮詢等均有益處。
兒童單基因糖尿病臨床診斷與專家共識指出，單基因糖尿病的診斷主要包括兩點：一是符合糖尿病的診斷標準，二是分子遺傳學確定診斷。
臨床出現以下信息提示需要進行分子遺傳學檢測：
1）6 月齡前發病；
2）6 ～ 12 個月齡起病，自身抗體陰性；
3）合併有胰腺外病變；
4）家族 3 代以上高血糖或糖尿病史；
5）診斷 T1DM 5 年後，仍有部分胰島 β 細胞功能保留，胰島素需要量低，血清及 C 肽在正常範圍或稍低；
6）輕度、非進展的空腹高血糖；
7）新生兒期有高胰島素性低血糖症；
8）與肥胖程度不符合的顯著黑棘皮病表現，可伴有高甘油三酯等脂代謝異常表現；
9）不尋常的脂肪分布，如中央脂肪堆積，四肢脂肪缺乏或肌肉發達。
圖源：作者繪製
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β 細胞功能的單基因缺陷糖尿病中又以 MODY 最常見，MODY 是以胰島素分泌受損為特徵的單基因糖尿病，患兒多保留一定的胰島素分泌能力，常呈常染色體顯性遺傳，如無家族史提供，容易被誤診為 T1DM 或 T2DM。
作者自製圖
未來分類系統
為了開發新的分類系統，需要在理解高血糖和糖尿病的各種病因病理途徑和機制方面取得進展。雖然經典的 T1DM 和 T2DM 通常可以在臨床上區分，但是許多糖尿病患者所表現的特徵，可能讓鑑別分型出現困難。
確定混合性亞類是代表不同的實體還是（疾病）連續譜的一部分，還需要新的認知。研究的當務之急是闡明 β 細胞破壞或功能減弱的病因病理途徑。
由於這是所有糖尿病的共同特徵，未來的分類系統有可能將重點放在這一點上，前提是能夠識別與獨特臨床亞型相關的獨特途徑，這些途徑可能與個體化治療相關。
需要生物標誌物和成像工具來評估 β 細胞質量和功能質量的喪失，並監測治療幹預的進展和反應。
致謝：本文經科學審核徐州醫科大學附屬沭陽縣人民醫院 副主任醫師 張前進 專業審核
本文首發於丁香園旗下專業平臺：內分泌時間
策劃：琦敏