一個基因突變,讓人變矮4釐米:《自然》論文發現對身高影響最大的基因

2021-02-08 環球科學

圖片來源：pixabay


基因是影響身高的主要因素，但這樣的影響出自多個基因複雜的共同作用，單個基因對身高的影響往往十分有限。在一項發表於《自然》的論文中，研究人員從最矮的人群之一——秘魯人體內，找到了一個對身高影響深遠的基因變體。攜帶一個基因變體時，身高平均會下降2.2釐米；一對等位基因均突變時，對身高的影響更會疊加至4.4釐米。研究人員表示，這是已知的對身高影響最為顯著的基因。


撰文 | 石雲雷

編輯 | 吳非




從幼年到青春期，人類的身高會發生明顯的變化。一個常常被提及的問題是：「對於我們的身高，基因和環境的影響各佔多大的比例？」根據一系列對雙胞胎身高的研究，科學家發現，遺傳因素是身高的主要決定因素，對身高的影響約為60%~80%；剩下的20%~40%則歸結於環境因素尤其是營養條件。


此前，一項涵蓋超過18萬人的全基因組關聯研究（GWA）發現，在至少180個基因位點上中，存在與成人身高相關的數百種基因變異。2014年，一項發表於《自然-遺傳學》的研究將研究人數擴大到超過25萬人後，發現在423個基因位點上，存在697個和身高相關的突變。一些基因變體通過影響腿、脊柱或是頭的長度，對人體身高造成影響；還有一些基因能在整體上影響身高。不過，其中大部分基因對個體的身高影響並不明顯，通常只有1毫米左右。


為了進一步了解基因對身高的影響，哈佛醫學院等多個研究機構組成的團隊將焦點集中於世界上最矮人群之一——秘魯人。秘魯男性的平均身高為1.65米，而女性的平均身高是1.53米。與平均身高最高的美國人和荷蘭人相比，秘魯人平均要矮10~15釐米。在一項發表於《自然》的最新研究中，這些研究人員在秘魯人身上發現了迄今為止對身高影響最大的一個基因變體。





秘魯人的基因組成主要來自於當地的美洲土著居民，以及在16世紀後逐漸到來秘魯的歐洲人、非洲人和亞洲人。現在的研究發現，土著居民、歐洲人和非洲人的基因在秘魯人基因組中的佔比，分別為80%、16%和3%。研究人員推測，一個在土著居民中普遍存在的基因變體，是影響秘魯人身高的重要因素。


為了確定影響秘魯人身高的因素，研究人員在秘魯首都利馬收集了來自1947個家庭的3134人的身高和基因組數據。他們首先通過一個全基因組關聯分析（GWAS），發現在FBN1基因上，存在一個和身高相關的錯義突變——E1297G。


基因變體E1297G是由FBN1基因的31號外顯子上的鹼基突變形成的。這一鹼基由胸腺嘧啶（T）突變為胞嘧啶（C），使得表達的蛋白質中的穀氨酸（Glu）被甘氨酸（Gly）替換。研究發現，在染色體上，如果存在一個E1297G等位基因，就可能導致身高降低2.2釐米。當2個等位基因均為E1297G，會產生疊加效果，也就是比不含這一基因變體的人平均要矮4.4釐米。


在此前發現的和身高相關的基因中，99%的基因變體對身高的影響均低於0.5釐米。研究人員認為，他們或許找到了迄今為止對身高影響最為顯著的基因。在秘魯人中，這一基因變體出現的頻率為4.12%；而在同樣含有美洲土著基因的墨西哥人（男性平均身高約1.71米）體內，E1297G出現的頻率0.78%。有趣的是，歐洲人體內不存在這一基因變體。


由FBN1基因表達的肌原纖維蛋白-1（Fibrillin 1）是一種細胞外基質糖蛋白，在組織中能為彈性蛋白提供微纖維結構支架。研究發現，攜帶2個基因變體E1297G的人皮膚更厚，且比正常年齡看起來更老。他們皮膚中的微原纖維數量減少，微原纖維的密度也更低，並且會出現異常的結構。由於微原纖維能為彈性蛋白提供支架，這一支架結構的異常，或會導致體內的彈性蛋白堆積減少。


對於這一基因變體影響身高的機制，科學家目前還沒有找到明確的答案。但此前有關FBN1基因突變的研究，或許能給出線索。


此前的研究發現，FBN1基因出現其他突變時，會導致骨骼異常和皮膚彈性變化。其中，由FBN1基因中的鈣結合表皮生長因子（cbEGF）結構域的突變，會導致一種少見的先天性遺傳性結締組織疾病——馬方症候群（Marfan syndrome）。這一突變的攜帶者體型高瘦，擁有更長的手臂和腿，但存在嚴重的關節彎曲和脊柱側彎，而這可能會導致他們的心臟和主動脈出現異常。


文章第一作者Samira Asgari說，「這項研究給出的一個重要觀點是，同一基因的不同變異，如何產生截然不同的影響。在此之前，如果你問遺傳學家這個基因的變異會導致什麼，他們可能會說，『它會導致疾病。』」


基因變體E1297G攜帶者皮膚中微原纖維堆積的密度更小，且出現了異常結構。




一些研究發現，一些生活在特定環境中的人群中，存在一些影響身高的基因突變。例如，一項對撒丁島居民的研究發現，編碼電壓門控性鉀離子通道的基因KCNQ1上的一個基因突變，使得他們的平均身高減少了1.8釐米。而另一項研究發現，在格陵蘭島的因紐特人中，存在一個和脂肪代謝相關的基因FADS3一個基因變體，使他們的身高減少了1.9釐米。參加這些研究的科學家認為，為了適應特定的環境和飲食，這些地區的人群保留了這些影響身高的基因突變。


與之類似，秘魯人攜帶的基因變體E1297G，或也與他們生活的環境有關。當研究人員分析了150位來自秘魯沿海、亞馬孫森林地區和安第斯山脈地區的秘魯人，發現這一基因變體在沿海地區的秘魯人中存在的概率更高。其中，秘魯北海岸的莫切人含有基因變體E1297G的概率更高，他們的平均身高（男性平均身高為1.58米，女性為1.47米）也比秘魯人的平均身高更低。


研究人員猜測，這一基因變體或引發與FBN1基因相關的其他改變，如改變秘魯人的心血管系統，為他們在沿海環境中的生存提供了更大的優勢。但在獲得進一步的結果之前，這一些還只是猜測。不可否認的是，基因變體E1297G在演化過程中被挑選和保留下來，應該存在一些適應環境的優勢。


原始論文：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2302-0

參考連結：

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-05/hms-rim051120.php

https://www.scientificamerican.com/article/how-much-of-human-height/

https://www.sciencemag.org/news/2018/05/study-short-peruvians-reveals-new-gene-major-impact-height


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