腦轉移最佳治療是什麼?這三種靶向藥該如何選擇?

2021-01-14 騰訊網

近幾十年來，由於新的治療方式，非小細胞肺癌（NSCLC）的治療有所改善。然而，轉移到中樞神經系統（CNS）在NSCLC患者中較為常見，是NSCLC治療中一個難以克服的障礙。

此外，由於腦磁共振成像（MRI）已成為NSCLC初始檢查的常規，肺癌患者在初始診斷時對中樞神經系統轉移的檢測有所增加。因此，中樞神經系統轉移的治療顯得尤為重要。

腦轉移在非小細胞肺癌(NSCLC)中較為常見，在表皮生長因子受體（EGFR）突變型癌症中發病率更高。雖然EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）對腦轉移有效，但尚不清楚第一代或第二代EGFR TKI哪一種最有效。

2020年10月，《TLCR》發表了一項回顧性研究，評估了EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療肺癌腦轉移患者的有效性。

臨床研究

該研究納入了599例EGFR突變型NSCLC患者，於2014年10月至2016年12月接受吉非替尼（n=299）、厄洛替尼（n=93）、阿法替尼（n=167）作為一線治療。

三個治療組（吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼）的入組人群特徵為：60歲以下的患者佔比為38.1% VS 46.2% VS 61.1%，60歲以上的患者佔比為61.9% VS 53.8% VS 38.9%；男性佔比為25.4% VS 48.4% VS 51.5%，女性佔比為74.6% VS 51.6% VS 48.5%；ECOG評分為0（11.1% VS 6.5% VS 6.6%）、1（85.3% VS 89.2% VS 92.8%）、2（3.7% VS 4.3% VS 0.6%）；從未吸菸者佔比為77.8% VS 60.9% VS 57.6%；EGFR 19外顯子突變佔比為52.8% VS 48.4% VS 70.1%，EGFR L858R突變佔比為42.5% VS 45.2% VS 25.7%，罕見EGFR突變為4.7% VS 6.6% VS 4.2%；最初存在腦轉移患者佔比為22.7% VS 62.4% VS 43.1%，其中腦實質轉移的患者比例為18.7% VS 48.4% VS 39.5%，實質轉移+軟腦膜播散的患者比例為4.0% VS 14.0% VS 4.6%；腦轉移瘤的中位數為4 VS 5 VS 4，腦轉移瘤中位大小值(mm)為10 VS 10 VS 10。

圖註：吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼組的入組人群特徵

研究數據顯示，吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼的中位治療時間為14.9個月 VS 11.2個月 VS 17.7個月。

1

三種EGFR-TKIs的總生存率（OS）

吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼的中位OS為33.0個月VS 31.1個月 VS 33.1個月。三種EGFR-TKIs的中位OS差異無統計學意義（P=0.98）。

圖註：所有研究人群的OS

2

中樞神經系統反應率

在559例研究參與者中，198（35.4%）例患者最初有腦轉移，其中94人在開始EGFR TKIs前接受了局部治療，具體為立體定向放射外科（SRS，n=67）， 全腦放療（WBRT，n=21）或手術（n=6）。在104例沒有接受局部中樞神經系統病變治療的患者中，11例沒有可測量的病變或隨訪的腦MRI反應評估。因此，其餘93例患者被納入中樞神經系統轉移反應隊列。

吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼的中樞神經系統轉移患者客觀應答率為64.7% VS 68.2% VS 72.9%，P=0.78；完全緩解（CR）為2例 VS 3例 VS 3例，部分緩解（PR）為20例 VS 12例 VS 24例，疾病穩定（SD）為8例 VS 5例 VS 8例。

圖註：吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼的CNS客觀應答率

3

中樞神經系統無進展生存期（PFS）

在吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼組中中樞神經系統轉移進展的發生率為30.8% VS 31.2% VS 21.6%。中位CNS-PFS為17.3個月(範圍13.7-20.8個月)VS 12.4個月(範圍9.3-15.5個月)VS 23.3個月(範圍16.4-30.2個月)。

圖註：吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼組的CNS-PFS

在單因素分析中，阿法替尼治療組、第19外顯子缺失和無初始中樞神經系統轉移與較長的中樞神經系統轉移患者的PFS顯著相關，這些相關性在多因素分析中得到證實。

4

整個研究人群中樞神經系統衰竭的累積發生率

競爭風險分析估計，在12個月時，吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼組發生中樞神經系統進展的概率為16.1% VS16.1% VS 10.2%；在24個月時，為28.2% VS 28.6% VS 20.8%；在36個月時，為28.6% VS 30.2% VS 21.5%。

在調整了可能的複合因素，如EGFR突變類型和已經存在的中樞神經系統轉移後，EGFR TKI組的中樞神經系統衰竭累積發生率有顯著差異（P

當吉非替尼和厄洛替尼（作為複合組） VS 阿法替尼時，在12個月時，發生中樞神經系統進展的概率為16.1% VS 10.2%；在24個月時，為28.3% VS 20.8%；在36個月時，為29.7% VS 21.5%。

圖註：整個研究人群中樞神經系統衰竭的累積發生率

5

初始腦轉移患者中樞神經系統衰竭的累積發生率

由於存在初始腦轉移可能影響TKIs的中樞神經系統療效，根據初始腦轉移對累積中樞神經系統衰竭發生率進行亞組分析。

在198例中樞神經系統轉移的患者中，有88例出現中樞神經系統衰竭事件。吉非替尼組與厄洛替尼組或阿法替尼組相比，中樞神經系統衰竭的累積發生率顯著較高，24個月累積發生率分別為59.3%、28.1%和35.4%。

在361例沒有中樞神經系統轉移的患者中，69例在EGFR TKI治療期間發生了新的中樞神經系統轉移。吉非替尼 VS 厄洛替尼 VS 阿法替尼組的新中樞神經系統轉移的發生率為21.2% VS 28.6% VS 11.8%。阿法替尼24個月累積新中樞神經系統轉移發生率為9.6%，低于吉非替尼（18.5%）和厄洛替尼（29.3%）。

圖註：初始腦轉移患者中樞神經系統衰竭的累積發生率

小結

研究表明，三種EGFR-TKIs的中樞神經系統應答率相似。與吉非替尼或厄洛替尼相比，阿法替尼在中樞神經系統的PFS和中樞神經系統衰竭發生率方面具有優越的趨向。

由於這是一項回顧性研究，對中樞神經系統轉移療效的準確比較有很大的局限性，因此在我們的數據應用於臨床前需要謹慎的解釋或前瞻性研究。

參考來源：

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