Blood:揭示癌症腦轉移新機制!抑制凝血因子可以降低腦轉移

2021-01-14 騰訊網

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只有當癌細胞首先離開細小的血管，進入到腦組織中，才能形成腦轉移。為了促進這一步，癌細胞會影響血液凝結，來自德國癌症研究中心和海德堡大學醫院的研究人員如今在一項新的研究中能夠在小鼠身上證實這一點。癌細胞會主動促進血栓的形成，這有助於它們在腦部毛細血管中停滯，然後穿透血管壁。抑制凝血因子凝血酶的藥物能夠減少這種實驗模型中腦轉移的數量。相關研究結果近期發表在Blood期刊上，論文標題為「Local blood coagulation drives cancer cell arrest and brain metastasis in a mouse model」。

圖片來自Blood, 2020, doi:10.1182/blood.2020005710。

腦轉移是晚期癌症令人恐懼的併發症。不同的癌症對腦部的定植傾向不同。晚期黑色素瘤在大腦中形成轉移的病例佔所有病例的近一半，腦轉移在某些形式的乳腺癌和肺癌中也非常常見。腦轉移往往不能通過手術切除，而且經常對治療沒有長期反應。論文通訊作者、德國癌症研究中心研究組組長、海德堡大學神經醫院管理高級醫師Frank Winker解釋說，「對於經常擴散到腦部的癌症患者來說，如果我們有一種能夠阻止腦轉移產生的治療方法，那將是非常有幫助的。」

從觀察研究中已經知道，抑制血液凝結的抗血栓藥物可以對某些癌症的預後產生有利影響。這些藥物有可能影響轉移。Winkler和他的同事們如今在小鼠中研究了這是否也適用於腦轉移，如果適用，那麼血液凝結和轉移如何相關聯在一起。這項研究是通過一種特殊的顯微技術（體內多光子雷射掃描顯微鏡）實現的，這種技術允許這些研究人員深入觀察腦組織並追蹤單個癌細胞。

他們將黑色素瘤或乳腺癌細胞注入到小鼠的血液中。循環腫瘤細胞隨後就被捕獲在大腦的細毛細血管中。只有當這些癌細胞成功地穿過血管壁進入腦組織，它們才能形成腦轉移。Winker及其同事們觀察到，在被捕獲的腫瘤細胞周圍經常形成血栓。周圍沒有形成這種血栓的癌細胞無法成功穿過毛細血管壁。Winkler解釋說，「很明顯，血栓幫助這些癌細胞長時間緊緊抓住毛細血管，為穿過血管壁做準備。」

這些研究人員發現，腫瘤細胞顯然直接幹預了血液凝結的複雜級聯反應，從而積極觸發血栓形成。它們促進凝血因子凝血酶的形成，而凝血酶是形成長纖維蛋白纖維蛋白（fibrin）的必要條件。

這些研究人員意識到，血栓形成是腫瘤細胞離開毛細血管從而邁出形成腦轉移的關鍵第一步的必要前提。因此，一種抑制凝血酶的藥物定可抑制腦轉移，這是因為它能阻止腫瘤細胞滲入腦組織。事實上，接受凝血酶抑制劑達比加群（已經被批准為藥物）治療的小鼠發生腦轉移的情況比未治療的小鼠明顯減少。

用特異性抗體抑制另一種稱為血管性血友病因子（von Willebrand factor）的凝血因子也減少了小鼠血栓的形成，隨後也減少了發生腦轉移的數量。論文第一作者Manuel Feinauer解釋說，「這些實驗表明，促進腦轉移的關鍵是癌細胞對血漿凝血因子的影響。這就是為什麼預防性藥物應該精確地靶向這一過程。」

Winkler說，「我們的目標是鑑定阻止高危患者發生腦轉移的藥物。在小鼠身上的研究是朝著了解這些藥物究竟如何阻止腫瘤細胞在大腦中定植的方向邁出的第一步。從長遠來看，我們隨後希望在臨床試驗中測試這些藥物。要做到這一點，我們首先需要更好地了解這種機制對於哪些癌症亞型特別重要，以及我們是否能更好地識別出腦轉移風險特別高的患者。」

這些研究人員之所以樂觀，是因為抑制凝血酶的藥物至少有一個已經為人所知的優勢：它們長期以來一直是預防中風的處方藥，因此被認為具有比較好的耐受性，甚至可以長期使用。

參考資料：

1.Manuel J Feinauer et al. Local blood coagulation drives cancer cell arrest and brain metastasis in a mouse model. Blood, 2020, doi:10.1182/blood.2020005710.

2.Anticoagulants reduce the number of brain metastases in mice

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/gcrc-art010521.php

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