納武利尤單抗治療肺淋巴上皮瘤樣癌腦轉移患者的病例分享

肺癌高居我國患者惡性腫瘤之首位，手術、化療、放療、靶向治療等可在不同程度上延長肺癌患者的生存期。但是，對於經以上多種治療後仍出現病情進展的患者，我們又該如何選擇後續的治療方案？2018年，歐狄沃（納武利尤單抗）在中國獲批上市，中國非小細胞肺癌進入免疫治療時代。這些PD-1抑制劑的加入，為肺癌患者的後續治療打開了一扇大門。

病例部分

病例來源：中國科學院大學附屬腫瘤醫院浙江省腫瘤醫院範雲教授團隊提供

基本病史：

患者，男性，49歲，2016-12-26因「咯血1周」前來就診。既往史：否認家族腫瘤病史。個人史：吸菸史10支/日*10年。查體：ECOG 1分，淺表未捫及明顯腫大淋巴結，心肺查體無特殊。

輔助檢查：

影像學檢測（2016-12）：胸部增強CT：右下肺門類結節影（長徑2.5cm），惡性腫瘤可能。肝超聲造影：左肝結節，轉移性考慮。上腹部增強MRI：左肝轉移瘤（1.6cm）、左腎囊腫。顱腦增強MRI：未見異常。ECT：左側第7後肋代謝活躍灶。PET-CT：右肺下葉近肺門結節FDG代謝增高，肺惡性腫瘤考慮；肝頂部結節FDG代謝增高，考慮轉移；左側第7後肋點狀骨質密度異常，FDG代謝略增高，轉移不除外。脂肪肝；左腎囊腫。

病理診斷：（右肺下葉）支氣管鏡病理（2016-12-28）：基底段-亞段開口黏膜增厚、粗糙，咬檢；第1次報告：（右肺下葉）低分化（鱗）癌；第2次報告：（右肺下葉）低分化癌（免疫組化結果符合淋巴上皮瘤樣癌）。免疫組化：ALK（D5F3）（-）、ALK-NC（-）、CK5/6（+）、P40（+）、TTF1（-）、P63（+）、CK7（-）、Napsin A（-）、CHG-A/CgA（-）、Sy（-）、CD56（-）、Ki-67（+,60%）、EBER（+）。分子分型：EGFR、ALK、ROS1、KRAS等基因檢測均未見異常；未行PD-L1表達檢測。

補充檢查：考慮到患者病理類型的特殊性，2017-01-04予鼻咽鏡檢查：未見異常。血EB病毒DNA測定：102.13拷貝/ml；EB病毒衣殼抗原抗體-IgA：陽性。

診斷：

右肺淋巴上皮瘤樣癌 肝轉移可能大，cT1cN0M1。

治療史：

一線化療：

2017-01-06、2017-02-01、2017-03-22行3周期吉西他濱聯合順鉑（GP方案）化療，具體劑量：吉西他濱2000mg d1、8，順鉑注射液50mg d1-3。2017-02-21複查CT提示「右下肺病灶較前明顯縮小，左肝近膈頂病灶較前略微縮小」，評估療效為PR。

圖1 患者GP方案治療前的CT

圖2 患者GP方案治療後的CT

肺腫瘤手術治療：

考慮患者為中年男性，PS評分為0分，且有強烈的手術願望，遂於2017-03-06行左肝近膈頂結節穿刺，評估患者的肝病灶情況，病理示「條狀肝組織伴部分肝細胞脂肪變，局部間質內纖維組織增生，淋巴細胞浸潤，間質內膽管增生，局部伴有輕度異型。」免疫組化：P40（-）、P63（個別+）、CK5/6（-）、Hepa\Hepatocyte（-）、CD10（+）、Ki-67（+,＜5%）、CK7（+）、CK19（+）、TTF1（-）、Napsin A（-），EBER（+）。

遂於2017-04-13行「腔鏡下右下肺切除術+淋巴清掃術」。術後肺部病灶病理報告（2017-5-8）：右下肺癌化療後：（右下）肺段支氣管管壁浸潤型（2×1.8×1.3cm）低分化鱗狀細胞癌伴EB病毒感染，癌周纖維組織增生，大量淋巴細胞浸潤，累犯肺組織，轉移至右下肺支氣管根部及右下肺內支氣管旁淋巴結。免疫組化：ALK（D5F3）（-）、ALK-NC（-）、ROS1（-）、c-Met（-）、CK7（-）、Napsin A（-）、P40（+）、P63（+）、TTF1（-）、CK5/6（+），分子檢測結果：EBER（+）。術後分期：pT1N1Mx，pIIb期。

2017-05-16、2017-06-08行GP方案術後輔助化療2周期，具體用藥同前。

腦轉移治療：

2017年10月患者出現頭痛流涕，行走不穩，左下肢無力，2017-10-17行顱腦增強MRI提示「右側額葉轉移性腫瘤首先考慮（4.2cm×3.3cm）」，考慮腦轉移，綜合考慮後，於2017-10-26全麻下行右側額葉腫瘤切除術，術後病理示「（右側額葉）腦組織內轉移性低分化癌」。免疫組化：CK5/6（+）、CK7（-）、Napsin A（-）、P40（+）、P63（+）、TTF1（-）、Ki-67（+,60%），分子檢測結果：EBER（+）。

圖3 患者2017-10-17的顱腦增強MRI

2017-12-07至2017-12-26 行腦部腫瘤局部切除術後輔助放療：右側額葉局部手術瘤床為CTV，外擴1cm作為PTV，DT45GY/15F/3W。2018-01-16複查顱腦MR提示「腦轉移瘤術後，術區血腫已不明顯，局部術後改變，術區未見明顯強化」。後定期複查，腦部病灶穩定。

2018-10-12複查上腹MR增強提示「肝臟S4段轉移瘤（2.4cm×2.4cm），較前（1.6cm）增大」，考慮病情進展的可能。

免疫治療：

與患者及家屬商議後，2018-10-30、2018-11-13行2周期納武利尤單抗免疫治療，具體劑量：納武利尤單抗240mg IV Q2w。2018.11.14複查B超提示，肝臟佔位較前明顯增大（2.9cm×3.7cm），考慮病情進展。

肝局部介入治療：

2018-11-16超聲引導下行「肝臟腫塊粗針活檢術+肝臟腫瘤射頻消融術」。2018-11-19（左肝腫塊穿刺）病理提示小條肝組織伴纖維血管分隔及多灶淋巴細胞浸潤，局部肝細胞濁腫、變性。根據患者病理活檢結果，考慮肝病灶增大可能為免疫治療假性進展。2018年11月19日，複查肝超聲造影，診斷結果：（肝結節消融治療後）射頻結節區充盈缺損明顯，消融基本完全，請隨訪。

繼續行免疫治療：

2018-11-27起繼續行納武利尤單抗免疫治療至今，具體劑量：納武利尤單抗240mg IV Q2w。患者最近一次複查的肺、肝及腦轉移灶影像學均無明顯腫瘤徵象。

圖4 患者2020-02-18複查的顱腦MRI

圖5 患者2020-02-19複查的肺部CT

病例小結：

患者2016年12月經影像學及病理檢查等診斷為「右肺淋巴上皮瘤樣癌肝轉移（cT1cN0M1）。一線治療予GP方案化療3周期後行右下肺切除術+淋巴清掃術，術後繼予GP方案化療2周期，PFS為4月。2017年10月患者出現腦轉移，行右側額葉腫瘤切除術及術後輔助放療，PFS達10月。肝轉移病灶局部進展後，改用納武利尤單抗治療2周期，出現肝局部病灶增大，予肝臟腫塊粗針活檢術+肝臟腫瘤射頻消融術，根據病理活檢結果考慮可能為假性進展，遂繼續予納武利尤單抗治療至今。現患者病情穩定，基本處於無瘤狀態，繼予納武利尤單抗治療中。

專家病例點評

點評要點：

1. 肺淋巴上皮瘤樣癌是一種罕見的、EB病毒相關的惡性腫瘤，其診斷主要依賴病理檢查，尤其是免疫組化的EB病毒（+），同時需排除鼻咽癌和其他器官淋巴上皮瘤樣癌的肺轉移。

2. 晚期肺淋巴上皮瘤樣癌化療有效但易復發，很少有EGFR、ALK、ROS1等驅動基因突變，而常有APOBEC家族的突變，NF-κB通路的失調和I型IFN基因的缺失，可能與EB病毒的持續感染相關。

3. 目前仍缺乏大樣本的免疫治療的研究數據，但有文獻報導肺淋巴上皮瘤樣癌PD-L1表達陽性率在51%~69%之間，提示患者可能從免疫治療中獲益。目前有少量案例報導顯示PD-1/PD-L1抑制劑對晚期肺淋巴上皮瘤樣癌有較好療效。

總結

歐狄沃為中國上市的首個免疫檢查點抑制劑，被獲批用於非小細胞肺癌（NSCLC）患者的二線治療。當前，以PD-1抑制劑為代表的藥物在晚期肺癌中的地位越來越重要。

該患者一線治療予GP方案化療後，行右下肺切除術+淋巴清掃術，術後繼予GP方案輔助化療2周期，4月後出現腦轉移，行右側額葉腫瘤切除術及術後輔助放療，肝轉移病灶局部進展後，改用納武利尤單抗免疫治療至今，現患者病情穩定，基本處於無瘤狀態，在免疫治療過程中也未出現免疫相關副反應，耐受性很好，在此次治療中實現了生存獲益。

肺淋巴上皮瘤樣癌是一種罕見的、EB病毒相關的惡性腫瘤，其診斷主要依賴病理檢查，對於晚期肺淋巴上皮瘤樣癌的患者，化療可能有效，但也容易復發。有文獻報導，肺淋巴上皮瘤樣癌患者的PD-L1表達陽性率較高，存在高表達的患者也很多，提示此類患者可能從PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益。該患者使用納武利尤單抗進行治療時，未進行PD-L1檢測，但仍達到了生存獲益，提示我們，無論患者的PD-L1表達狀態如何，均可從納武尤利單抗治療中獲益。

點評專家介紹