中國科學家公布實驗室首個mRNA新冠候選疫苗的動物數據

2021-01-08 融匯仁和

新冠疫情如今已經在全球大範圍蔓延。截止到發稿日,世界衛生組織的公開數據表明新冠確診病例已經達到452萬多例,而死亡人數也超過了30萬例。其中美國是最嚴重的國家,累計確診病例148萬多例,死亡人數接近9萬人。來自世衛組織的科學家表示控制住當前的新冠疫情可能需要4-5年的時間,有效的疫苗研製和成功的封鎖措施都會決定大流行持續的時間。目前,世界上在研的新冠疫苗有:病毒載體疫苗、滅活疫苗、減毒疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、亞單位疫苗等。其中,我國的腺病毒疫苗和滅活疫苗已經相繼進入了臨床階段。各種疫苗平臺具有各自鮮明的特點,其中最引人著名的是基於mRNA技術開發的新型疫苗,代表企業包括Moderna、BioNTech、CureVac、StemiRNA等。

Moderna的mRNA-1273完成I期臨床後已經獲得FDA批准進入第二階段的研究,同時被FDA指定為「快速通道指定藥物」。外界評論mRNA-1273可能有資格獲得「加速批准和優先審核」。BioNTech的候選疫苗BNT162也已經在德國和美國開展了人體臨床試驗,製藥巨頭輝瑞的加入使得BNT162能夠快速進入臨床開發的不同階段。同時國內著名藥企復星醫藥與BioNTech迅速開展合作,利用復星醫藥在中國廣泛的臨床開發、監管合規及商業能力,計劃聯合開發並推動BNT162在中國的臨床試驗。此外,CureVac與StemiRNA等公司也在加速推進新冠疫苗管線的開發。

5月15日,上海交通大學蔡宇伽團隊聯合復旦大學應天雷、洪佳旭團隊以及本導基因公司在預印本平臺bioRxiv公布了一種新型冠狀病毒候選疫苗ShaCoVacc(BD131)的動物數據。ShaCoVacc(BD131)是基於自主研發的mRNA遞送核心平臺技術Virus-like particle (VLP)開發的,這是一種產生病毒模擬顆粒(Virus Simulating Particles)的新型技術。

新型冠狀病毒SARS-CoV-2內部裝載有病毒核酸,外部裝飾有病毒棘突蛋白spike,致病力強大,但康復者依然可以產生能夠抑制新冠病毒的中和抗體。ShaCoVacc的設計思路是最大限度的模擬新冠病毒,以期像新冠病毒自身一樣在體內激活免疫系統,同時又避免在中間過程產生任何感染性的病毒。ShaCoVacc(BD131)通過mRNA表達spike蛋白仿生病毒內部的核酸(因而也是一種mRNA疫苗),並在疫苗表面裝飾具有3D結構的spike蛋白(具備滅活疫苗的特點),從而自內而外最大程度的模擬新冠病毒。此外,ShaCoVacc(BD131)的疫苗表面也同時裝飾有具有泛細胞偏好性的VSV-G膜蛋白,從而促進疫苗被抗原呈遞細胞吸收,提高免疫效果。ShaCoVacc(BD131)疫苗的內部平均攜帶4個拷貝的mRNA,其表面的spike蛋白高度糖基化,類似於新冠病毒的毒棘突蛋白。另外,該疫苗不會激活I型幹擾素,從而避免產生過量的細胞因子。

中和抗體的產生是評價一款疫苗的核心指標。科研團隊通過給小鼠一次性注射1.5 ug p24劑量的疫苗,在第二周就可以在小鼠中觀察到產生高滴度的spike特異抗體。同時,研究團隊對免疫小鼠的血清進行抗病毒中和效果測試,在兩種不同的假病毒體系中均顯示高效的中和作用(EC50均值=908)。

為了研究ShaCoVacc(BD131)疫苗誘導產生的spike特異抗體的表位,研究團隊通過多肽晶片技術全方位解析了抗體的表位。研究發現不同的小鼠接種ShaCoVacc(BD131)疫苗後,產生不同的抗體反應,其表位呈現多態性。同時,也發現了三個具有通用性的抗體表位,其中一個表位S2-83位於HR2。HR2區域在冠狀病毒家族中具有很高的保守性(SARS-CoV與SARS-CoV-2一致),因此,研究團隊認為ShaCoVacc(BD131)具備成為通用型疫苗的潛力。

「新冠疫情威脅著全球數十億人的健康,我們團隊與復旦大學應天雷及洪佳旭團隊在疫情爆發後迅速開展合作,開發出ShaCoVacc(BD131)疫苗,並開展了疫苗的安全性、有效性的臨床前研究」,上海交通大學系統生物醫學研究院研究員,本導基因聯合創始人兼首席科學家蔡宇伽教授說。「我們也在尋求與疫苗企業合作,進一步拓展ShaCoVacc(BD131)疫苗小規模生產及純化工藝的優化,希望能快速推動進入臨床試驗。」

值得注意的是,由於該疫苗病毒的生產過程不會產生任何感染性的新冠病毒和病毒載體,因此不需要在嚴苛的P2和P3環境中完成生產。另外,由於mRNA以及spike蛋白存在時間短,通常在幾天之內降解,使得該疫苗其相對於傳統的減毒疫苗、DNA疫苗等具有更高的安全性。由於該疫苗平臺由慢病毒載體技術發展而來,因而可以藉助近些年來在細胞治療中已經逐漸成熟的慢病毒工業化技術實現大規模生產。

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