Hp感染及其相關疾病防控100問:幽門螺桿菌根除治療17-21問

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由上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科劉文忠教授擔任主編，由南昌大學第一附屬醫院消化內科呂農華教授擔任顧問的《幽門螺桿菌感染及其相關疾病防控100問》（簡稱：100問）已於近日完稿。「消化界」獨家首發《100問》，《100問》涵蓋了幽門螺桿菌感染及相關疾病的詳盡的防治知識，可以作為《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》完整解讀和內容更新，敬請關注！

本期主題：

五、幽門螺桿菌根除治療

17. 目前我國阿莫西林、四環素和呋喃唑酮的應用存在什麼困境？

18. 如何評價微生態製劑在根除幽門螺桿菌中的作用？

19. 如何評價中藥在根除幽門螺桿菌中的作用？

20. 根除幽門螺桿菌治療需要遵循哪些基本原則？

21. 多次根除幽門螺桿菌治療失敗後如何處理？

17. 目前我國阿莫西林、四環素和呋喃唑酮的應用存在什麼困境？

隨著幽門螺桿菌對克拉黴素、甲硝唑和左氧氟沙星耐藥率上升根除難度增加，耐藥率低或幾乎不耐藥的阿莫西林、四環素和呋喃唑酮的已受到特別的重視。然而，目前我國臨床上應用這些抗生素麵臨著困境。

（1）阿莫西林

阿莫西林的應用困境是青黴素類藥物需要皮試。口服青黴素的安全性其實很高（英國過去35年中有1億多人次口服阿莫西林無1例死亡），國際慣例是無青黴素過敏史者口服青黴素前不要求皮試，而我國則強調皮試。國家衛健委抗菌藥物臨床應用與細菌耐藥評價委員會制訂的「青黴素皮試專家共識」（2017）強調，根據2015年版《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》規定，「使用青黴素類藥物（不論口服或注射）前均需皮試，停藥72h以上，應重新皮試」。而2015年版《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》相關描述是「按照國家衛生和計劃生育委員會規定，使用青黴素前均需做青黴素皮試」。

國內、外口服阿莫西林皮試要求不一。我國規定要求過嚴，相關規定缺乏循證醫學證據（青黴素皮試假陽性率可達50%），而且這一規定究竟出自何方也不清楚（「藥典」、「衛計委」，還是「相關專家委員會」？）。相關調查顯示，我國多數臨床醫生並未真正執行這一規定，而是採用既往已應用過青黴素者口服阿莫西林前免皮試的策略。這一矛盾現狀不僅限制了阿莫西林應用，而且存在潛在醫療糾紛風險，應引起有關部門重視。為了提高我國幽門螺桿菌根除率，呼籲對口服阿莫西林前一律需皮試的規定鬆綁！

（2）呋喃唑酮

呋喃唑酮的應用困境是擔憂其不良反應。不良反應可分成4類：（1）周圍神經炎；（2）溶血性貧血、皮疹（3）其他：包括頭暈、發燒、食欲不振、噁心/嘔吐等；（4）服用呋喃唑酮後飲酒可引起雙硫侖樣反應。

呋喃唑酮誘發的周圍神經炎與其服用總量相關，總量≥9g時風險增加，0.1tid×30d (總量9g) 達5%服用者有發生周圍神經炎風險。早年呋喃唑酮治療消化性潰瘍的研究顯示，2周服用總量7.8g，37例中無1例發生周圍神經炎。我國根除幽門螺桿菌方案中推薦的呋喃唑酮總量為2.8g （0.1 bid×14d）, 國外推薦方案的總量為4.2g（0.1tid×14d），幾乎無或罕有周圍神經炎報導。溶血性貧血、皮疹的發生與特異性體質相關，與劑量無關。溶血性貧血發生與個體存在6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺陷有關，臨床罕見；皮疹呈多樣性，可伴發燒，發生率

包含18篇應用呋喃唑酮根除幽門螺桿菌報導的Meta分析顯示：（1）呋喃唑酮療效高，增加劑量可提高根除率，但不良反應率相應增加。（2）與不含呋喃唑酮方案相比，發熱、食欲不振發生率增加，但均為輕度，提示呋喃唑酮不良反應有限。

2018年國家藥監局頒布了修訂呋喃唑酮片說明書公告，將呋喃唑酮限用於「難以根除的幽門螺旋桿菌感染」。鑑於呋喃唑酮根除幽門螺桿菌高效、廉價和有限的不良反應，我國幽門螺桿菌感染處理共識從未對含呋喃唑酮方案的應用設置限定。「難以根除的幽門螺桿菌感染」缺乏明確、科學的定義，這一公告可能會增加呋喃唑酮應用的困境，如何破解值得商榷。

（3）四環素

四環素應用的困境主要是其獲得性。我國有足夠的四環素產能（大量出口），然而，國內銷售渠道不暢，醫院有抗生素種類限制要求，降低了臨床醫生和病人的四環素可獲得性。

主要參考文獻：

1. 國家衛生計生委抗菌藥物臨床應用與細菌耐藥評價委員會. 青黴素皮膚試驗專家共識 中華醫學雜誌 2017;97:3143-4146.

2. 國家藥典委員會編. 中華人民共和國藥典臨床用藥須知（2015年版）

3. Aberer W, Macy E. Moving Toward Optimizing Testing for Penicillin Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5:684-685.

4. 國家藥品監督管理局關於修訂呋喃唑酮片說明書的公告（2018年第43號）

5. Zheng ZT, Wang ZY, Chu YX, et al. Double-blind short-term trial of furazolidone in peptic ulcer. Lancet. 1985 ;1(8436):1048-9

6. Zheng ZT, Wang YB. Treatment of peptic ulcer disease with furazolidone. J Gastroenterol Hepatol. 1992;7:533-7.

7. Zhuge L, Wang Y, Wu S, et al. Furazolidone treatment for Helicobacter Pylori infection: A systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2018;23(2):e12468.

18. 如何評價益生菌在根除幽門螺桿菌治療中的作用？

近些年有關益生菌在根除幽門螺桿菌治療中的輔助作用已有不少報導，然而高質量的研究相對較少。益生菌製劑種類很多，應用劑量不一，與根除幽門螺桿菌治療聯合用藥方法未統一（根除治療前、後或同時服用），因此研究結果不一。

國際上有3個幽門螺桿菌感染處理的共識報告論及益生菌在根除幽門螺桿菌治療中應用，其觀點可供參考。（1）Toronto共識（2016）：不推薦在根除治療中出於增加根除率目的加用益生菌；（2）Maastricht共識（2017）：一些益生菌可能對提高幽門螺桿菌根除率有益；（3）美國消化病學學院共識（2017）：益生菌可能有應用前景，但目前的證據尚不足以推薦。我國第五次共識（2017）提出，某些益生菌可在一定程度上降低根除幽門螺桿菌治療引起的胃腸道不良反應，是否可提高幽門螺桿菌根除率尚有待更多研究證實。近3年來的報導未能夠改變上述觀點。

綜上所述，某些益生菌可減輕根除幽門螺桿菌治療引起的胃腸道不良反應已少有爭議，但是否可提高幽門螺桿菌根除率則尚需更多設計良好的研究證實。

主要參考文獻：

1. Fallone CA, Moss SF, Malfertheiner P. Reconciliation of Recent Helicobacter pylori Treatment Guidelines in a Time of Increasing Resistance to Antibiotics. Gastroenterology. 2019;157:44-53.

2. Kamiya S, Yonezawa H, Osaki T. Role of Probiotics in Eradication Therapy for Helicobacter pylori Infection. Adv Exp Med Biol. 2019;1149:243-255.

3. Dore MP, Bibbò S, Loria M, et al. Twice-a-day PPI, tetracycline, metronidazole quadruple therapy with Pylera or Lactobacillus reuteri for treatment naïve or for retreatment of Helicobacter pylori. Two randomized pilot studies. Helicobacter. 2019;24:e12659.

4. 劉文忠、謝勇、陸紅等. 第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告 中華消化雜誌 2017;37:364-378

19. 如何評價中藥在根除幽門螺桿菌治療中的作用？

迄今為止尚無單獨應用中藥根除幽門螺桿菌有效的報導，因此中藥主要起輔助作用。與評估益生菌一樣，評估中藥在根除幽門螺桿菌治療中的輔助作用涉及是否可提高根除率和降低根除治療不良反應2方面。

藥物被推薦用於根除幽門螺桿菌前一般需要進行系列研究，包括體外藥敏試驗、單一藥物根除幽門螺桿菌作用和聯合用藥的作用。

體外藥敏試驗是評估藥物根除幽門螺桿菌是否有效的初始研究，但中藥行藥物試驗存在困難：（1）中藥多是複方成分；（2）敏感性判斷（最低抑菌濃度，MIC）需參考應用該藥後人體中該藥物血濃度或局部濃度，中藥很難提供。由於受胃酸等因素影響，幽門螺桿菌體外藥敏試驗結果與其體內效果並不一致。單一藥物根除幽門螺桿菌療效（清除率、根除率）可初步評估該藥體內效果，但目前尚未見到相關報導。

目前中藥根除幽門螺桿菌治療中作用研究的報導僅限於聯合用藥, 其策略主要是用中藥替代鉍劑和根除治療結束後加用中藥。良好對照的研究表明，中藥效果稍低於或相當於鉍劑，治療結束後加用中藥18d可提高4%~6%根除率，但這些結果尚待更多研究證實。除非有鉍劑禁忌，在四聯方案中用中藥替代鉍劑的策略並不可取，因為鉍劑療效已得到充分肯定。此外，有研究提示，益生菌的療效僅在低根除率（70%）方案中得到顯示（例如從70%提高到80%），而在高根除率方案中則難以顯示（不能從90%提高到95%）。中藥也可能存在類似情況。中藥是否可降低根除幽門螺桿菌治療不良反應及其費用-效果比優勢尚待更多研究評估。

綜上所述，目前難以完整評估中藥在根除幽門螺桿菌治療中的作用，初步研究顯示可能有應用前景，但基於目前的證據尚不足以全面推廣。

主要參考文獻：

1. 胡伏蓮、成虹、張學智等. 多中心臨床觀察荊花胃康聯合三聯療法治療幽門螺桿菌相關性十二指腸潰瘍和胃炎療效及耐藥分析 中華醫學雜誌 2012;92:679-684

2. 成虹、胡伏蓮、盛劍秋等. 荊花胃康膠丸聯合含呋喃唑酮三聯或四聯療法補救治療幽門螺桿菌感染的多中心隨機對照研究. 中華醫學雜誌 2016;96:3206-3212

3. 胡伏蓮. 全國中西醫整合治療幽門螺桿菌相關病-症共識 中華醫學雜誌 2018;98:2066-2072

4. 胡伏蓮. 從整合醫學角度詮釋幽門螺桿菌感染處理原則和策略 中華醫學雜誌 2019;99:1521-1522

20. 根除幽門螺桿菌治療需要遵循哪些基本原則？

儘管根除幽門螺桿菌治療不如炎症性腸病等疾病的治療一樣複雜，但也有一些基本原則需要遵循，包括：

（1）明確有幽門螺桿菌現症感染。

（2）排除漏檢上消化道腫瘤風險和抗衡因素。

（3）個體化原則：不論初次治療或補救治療，均應遵循。患者年齡、幽門螺桿菌相關疾病、是否吸菸、既往抗生素應用史（包括非根除治療和根除治療）、藥物不良反應和藥物耐受性等均是個體化治療需要考慮的因素。

（4）根除方案的選擇需要在療效、費用、不良反應和藥物可獲得性方面進行平衡。目前缺乏兼有高療效、低費用和低不良反應率的理想方案，因此只能在上述方面平衡後抉擇。

（5）除非能夠證實10d療程根除率≥90%，否則不論初治或補救治療，推薦14d療程。

（6）「最好的補救方案是提高初次治療根除率」，要儘可能提高每次根除率，而不要寄希望在根除治療失敗後再補救。

（7）質子泵抑制劑（PPI）、抗生素、鉍劑和一些有抗炎作用的中（成）藥等藥物可抑制幽門螺桿菌活度，根除治療前應用會降低隨後面的根除率。因此推薦在根除治療前至少停用PPI 2周，其他藥物4周。

（8）吸菸可降低根除率（約10%），尤其是補救治療者，建議減少吸菸或戒菸。

（9）酒精會干擾一些根除幽門螺桿菌藥物的代謝，服用甲硝唑、呋喃唑酮時飲酒會產生雙硫侖樣反應（面部潮紅、視覺模糊、頭痛/頭暈、噁心/嘔吐、低血壓/休克等），屬絕對禁忌。

（10）向患者解釋根除治療的重要性和提示潛在藥物不良反應，提供服藥提醒卡，有助於提高依從性。

（11）根除治療藥物可誘發消化不良，治療前消化不良症狀嚴重者，最好先行對症治療（避免應用PPI和鉍劑），緩解後再行根除治療。

（12）補救治療時應分析以前治療失敗的原因，採取相應對策；避免重複應用克拉黴素、左氧氟沙星，重複應用甲硝唑需要增加劑量。

（13）根除治療失敗後，建議間隔3~6個月再考慮行根除治療。

主要參考文獻：

1. 劉文忠、謝勇、陸紅等. 第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告 中華消化雜誌 2017;37:364-378

2. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66:6-30

3. Suzuki T, Matsuo K, Ito H, et al. Smoking increases the treatment failure for Helicobacter pylori eradication. Am J Med. 2006;119:217-24.

4. Qasim A, O'Morain CA. Review article: treatment of Helicobacter pylori infection and factors influencing eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16 Suppl 1:24-30.

5. 劉文忠. 努力提高幽門螺桿菌根除率 (二) 胃腸病學 2016;21:513-516

21. 多次根除幽門螺桿菌治療失敗後如何處理？

隨著幽門螺桿菌耐藥率上升，根除治療失敗的機率在增加中。如何提高多次治療失敗者的根除率是當今幽門螺桿菌感染處理中的熱點問題。處理這些患者的主要措施如下（圖5-16）：

（1）轉至「幽門螺桿菌特殊門診」處理

設立「幽門螺桿菌特殊門診」，由富有經驗的臨床醫生規範處理很重要。「特殊門診」不應限於處理多次治療失敗者，有條件的可以擴展至初治患者，只有從初次治療抓起，才能有效降低多次治療失敗者比例。

（2）分析多次治療失敗的原因，

採取相應對策

分析多次治療失敗的原因很重要，只有找到原因，採取相應措施，才能提高補救治療根除率。極大多數治療失敗的原因是耐藥，少數可能是由於依從性差、藥物不耐受等因素所致。

耐藥主要是對克拉黴素、甲硝唑和左氧氟沙星，多次治療失敗後還可選擇耐藥率低或幾乎不耐藥的阿莫西林、呋喃唑酮和四環素（可重複應用），優化甲硝唑劑量後也可再次應用。此外，基於藥敏試驗結果選擇抗生素也是一種策略，但作用可能有限。

告知患者根除治療重要性和可能產生的潛在不良反應，提供服藥卡，有助於提高依從性。藥物不耐受需要具體分析，消化不良症狀明顯者可先對症處理。

（3）評估個體再次根除幽門螺桿菌

治療的獲益和風險

多次治療失敗後，耐藥就成為根除幽門螺桿菌潛在的抗衡因素，因此根除治療的獲益和風險需要再次評估。胃MALT淋巴瘤、有併發症史的消化性潰瘍、有胃癌高風險的胃炎 (嚴重全胃炎、以胃體為主胃炎或嚴重萎縮性胃炎等) 或胃癌家族史者，根除幽門螺桿菌獲益較大，無症狀、胃癌發生低風險胃炎者（輕度非萎縮性胃炎）可暫時隨訪或用其他策略治療。

（4）為再次根除治療創造有利條件

根除治療失敗後，建議間隔3~6個月再考慮行根除治療；消化不良症狀明顯者可先行對症處理；建議戒菸。

（5）充分運用各種可提高根除率的策略

下列策略可提高根除率：選擇2種低耐藥或不耐藥抗生素組合的方案：阿莫西林+呋喃唑酮、四環素+呋喃唑酮或阿莫西林+四環素。重視阿莫西林應用：既往青黴素皮試陽性者可酌情再次皮試，或用頭孢呋辛替代阿莫西林。適當增加抗生素劑量：阿莫西林2g/d增至3g/d, 呋喃唑酮0.2g/d增至0.3g/d，可提高根除率。未應用過高劑量（1.6g/d）甲硝唑者, 阿莫西林+甲硝唑（高劑量）和四環素+甲硝唑（高劑量）組合方案仍能獲得高根除率。增加抗生素劑量會增加不良反應。重視PPI選擇: 選擇第二代PPI如艾司奧美拉唑、雷貝拉唑，適當增加劑量，尤其是應用含阿莫西林方案時。增加後續治療：根除治療結束後，可給予一定療程有抗幽門螺桿菌、「養胃」作用的中成藥或依卡倍特鈉等，作為後續治療。

（6）其他策略的應用

解決持續感染者存在的問題：心理負擔：擔憂發生嚴重疾病，可採取解釋、應用其他治療或預防策略等處理；擔憂傳染給家人，宣傳避免或減少家庭內傳播相關知識。相關疾病處理：消化性潰瘍出血預防可用PPI等維持；消化不良可行對症治療；胃癌預防採取定期隨訪、適當補充抗氧化劑等措施。

圖5-16

主要參考文獻：

1. 劉文忠、謝勇、陸紅等. 第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告 中華消化雜誌 2017;37:364-378

2. Liang X, Xu X, Zheng Q, et al. Efficacy of bismuth-containing quadruple therapies for clarithromycin-, metronidazole-, and fluoroquinolone-resistant Helicobacter pylori infections in a prospective study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11:802-7.

3. Chen Q, Zhang W, Fu Q, et al. Rescue Therapy for Helicobacter pylori Eradication: A Randomized Non-Inferiority Trial of Amoxicillin or Tetracycline in Bismuth Quadruple Therapy. Am J Gastroenterol. 2016;111:1736-1742.

4. Zhuge L, Wang Y, Wu S, et al. Furazolidone treatment for Helicobacter Pylori infection: A systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2018;23:e12468.

5. 成虹、胡伏蓮、盛劍秋等. 荊花胃康膠丸聯合含呋喃唑酮三聯或四聯療法補救治療幽門螺桿菌感染的多中心隨機對照研究. 中華醫學雜誌 2016;96:3206-3212

6. Wang Y, Wang B, Lv ZF, et al. Efficacy and safety of ecabet sodium as an adjuvant therapy for Helicobacter pylori eradication: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2014;19:372-81.