作者：宋德領，霍志雲，郭亞哲，孫建威，河北北方學院研究生院；崔書君，河北北方學院第一附屬醫院影像科
近年來女性乳腺癌的發病逐步趨於年輕化，約15%的乳腺癌發生於40歲以下的女性，死亡率居女性惡性腫瘤的首位。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）和手術切除已經成為女性乳腺癌的主要治療手段。MRI圖像紋理分析是影像組學領域一種新興的圖像後處理技術，通過綜合量化病灶的細微結構，不僅可以在組織病理學水平預測激素受體的表達狀態，還可以更加客觀地評估瘤體的異質性程度，從而更好地指導臨床對腫瘤進行內分泌治療、新輔助化療和手術切除。就紋理分析原理、MRI圖像紋理分析在鑑別乳腺腫瘤良惡性、評價乳腺癌分子分型、評估新輔助化療療效以及判斷預後方面的應用進展進行綜述。
1.紋理分析原理及方法
紋理分析是利用計算機對醫學圖像內的海量紋理特徵進行分析、篩選，從而完成對病灶區域的整體量化。組織學已經證實MRI的像素灰度分布與受到疾病影響組織的細微結構有關。運用統計學方法描述圖像像素灰度強度的排列方式及分布規律特徵的方法稱為統計分析法，主要由3個參數階組成，包括一階統計量、二階統計量和高階統計量，一階統計是指利用直方圖描述ROI內的像素強度值，主要依賴單個像素值而非相鄰像素值之間的相互作用，常用的統計參數有平均強度、均勻度、峰度、偏度和標準差；二階統計主要利用灰度空間相關矩陣和共生矩陣描述ROI內相鄰像素值的紋理特徵，常用的統計參數有熵、能量、角二階矩、逆差距和相關性；高階統計利用相鄰像素差分矩陣描述ROI內3個或更多像素分布的空間關係，往往包含了更重要的圖像結構和相位特徵，常用的統計參數有對比度和粗糙度。
2.紋理分析在乳腺癌中的應用
2.1鑑別乳腺腫瘤良惡性
目前活組織檢查仍然是評價腫瘤良惡性的金標準，由於血管結構和腫瘤細胞增殖擴散等原因導致腫瘤內部結構分布不均衡，對於體積較大的腫瘤，活檢樣本並不能精準地評估腫瘤的異質性，也不能反映完整的腫瘤表型變異。Gibbs等回顧性分析了45例乳腺惡性腫瘤、33例乳腺纖維瘤和1例脂肪壞死病人的動態增強（DCE）-MRI影像，結果發現良惡性腫瘤的灰度共生矩陣具有顯著差異，認為方差和熵是最有鑑別意義的參數，在多因素Logistic回歸模型中加入病灶大小、強化峰值時間和病人年齡參數後，預測準確度由80%提高到92%。
由於乳腺富含脂肪組織，T2反轉恢復抑脂（turbo inversion recovery magnitude，TIRM）序列對乳腺腫瘤良惡性的鑑別優於常規MRI序列。李等回顧性分析了100例經病理證實的乳腺腫瘤病人，通過對TIRM序列的直方圖和紋理特徵進行分析，受試者操作特徵（ROC）曲線分析顯示自相關性、群顯著性、峰度及平均值4個參數在鑑別乳腺腫瘤良惡性中特異度較高，分別為55.32%、72.34%、72.32%和100%，聯合參數的曲線下面積（AUC）達到了0.868。
Wang等對56例經病理證實的乳腺癌和乳腺纖維瘤病人的擴散加權成像（DWI）進行直方圖分析，發現能量、對比度、相關度和熵4個參數在腫瘤的良惡性診斷中均具有統計學意義，相關度和能量越低，表明乳腺腫瘤的分化程度越低，惡性程度越大；對比度和熵越高，表明腫瘤內部結構越複雜，異質性越強。
Jiang等通過定量分析腫瘤病灶區的紋理參數及動力學參數，利用人工神經網絡分類器對乳腺腫瘤的良惡性進行鑑別診斷，AUC最高為0.84，在預測模型中加入表觀擴散係數（ADC）參數後AUC提高到0.90，表明ADC值在結合紋理參數提高鑑別乳腺腫瘤良惡性準確度中具有潛在作用，為將來開展計算機輔助診斷工作提供了可靠的數據支持。以上研究表明通過對不同序列的MRI影像進行紋理分析，可以更精準地鑑別診斷乳腺腫瘤良惡性。
2.2評價乳腺癌分子分型
乳腺癌是一種組織學接近但異質性、表型各異的腫瘤，臨床上通過評估其雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和細胞增殖核抗原（nuclear-associated antigen，Ki-67）不同的表達水平進行臨床分期，以確定治療方案。Perou等首次通過cDNA微陣列技術將乳腺癌分成LuminalA型（ER+/PR+，HER2-）、LuminalB型（ER+/PR+，HER2+或ER+/PR-，HER2-/Ki-67高表達）、HER2過表達型（ER-/PR-，HER2+）和三陰型（ER-，PR-，HER2-）4個分子亞型，有研究表明乳腺癌的亞型可能不限於此，但是目前臨床尚未找到針對新的乳腺癌亞型的治療方案，因此新乳腺癌亞型尚未被列入臨床應用。
乳腺癌分子亞型的類型與其對周圍器官組織的侵襲能力具有相關性，如HER2陽性乳腺癌比LuminalA型更易發生腋窩淋巴結轉移，三陰型乳腺癌相較於LuminalA型和LuminalB型發生骨轉移和腦損傷的概率更大。Waugh等發現熵和能量可以直接或間接地反映腫瘤內部的生長模式，激素受體陽性（HR+）乳腺癌的熵較激素受體陰性（HR-）乳腺癌更低，表明HR的缺失可能預示著分化程度更低、侵襲性更強的乳腺癌類型；且與Ki-67的表達呈正相關，Ki-67表達越高，表明腫瘤的分化程度越差，異質性越強。
Sun等利用107例確診為乳腺癌病人的T1WI和DWI序列的紋理參數建立分類器模型，進一步探討腫瘤的紋理特徵與激素受體表達的關係，結果顯示1.5T和3.0T的T1WI序列的Fisher判別分析（fisher discriminant analysis，FDA）在鑑別4種類型乳腺癌的準確度分別為82.8%和86.4%，DWI序列的FDA的鑑別準確度為73.4%和86.8%，2種序列的綜合鑑別準確度分別達到95.0%和97.7%。HER2作為指導臨床治療和判斷預後療效的重要預測因子，在鑑別乳腺癌分型中具有重要價值。
許等回顧性分析42例經病理證實為HER2陽性LuminalB型和37例HER2陽性非LuminalB型的乳腺癌病人資料，結果發現平均強度、平均方差、平均偏差、標準差和方差5個參數在鑑別HER2陽性LuminalB型和HER2陽性非LuminalB型中具有較高的敏感度和特異度，Logistic回歸方程對兩類乳腺癌分型預測準確率分別達到90.5%和100%，AUC達到0.88。
吳等回顧性研究79例病理證實為單發腫塊型乳腺癌，通過提取DCE-MRI和DWI序列的紋理特徵進行建模，多因素Logistic回歸模型在鑑別LuminalA型和非LuminalA型、LuminalB型和非LuminalB型、三陰型和非三陰型乳腺癌中AUC分別為0.786、0.733和0.941。以上研究表明不同序列的MRI紋理參數對鑑別乳腺癌分子亞型具有較強的預測能力。
目前大多數對乳腺癌的研究主要是分析腫瘤本身的特徵，而探討腫瘤周圍實質組織特徵對其診斷和預後價值的研究較少。乳腺背景實質強化（background parenchymal enhancement，BPE）是美國放射學乳腺影像報告和數據系統（breast imaging reporting and data system,BI-RADS）第5版新增的概念，是指當注入對比劑以後，DCE-MRI影像上正常的乳腺組織和異常的乳腺病變均可發生強化，正常乳腺實質的強化稱為BPE。
BPE是一個動態過程，其分布特徵和強化程度主要與激素對乳腺組織的作用、乳腺的血供特徵及其解剖分布密切相關。不同病人或者同一例病人不同的檢查時間，BPE的分布和強化也不同。典型的BPE表現為極少或輕微的、雙側對稱瀰漫分布的早期緩慢而延遲期持續的動力學特徵。
Wang等首次在鑑別三陰型乳腺癌的模型中加入了BPE特徵的提取，結果顯示在加入BPE特徵後，綜合預測模型的AUC由傳統預測模型的0.782提高到0.878，敏感度和特異度分別為57.0%和94.7%，表明在三陰型乳腺癌鑑別診斷中引入BPE的特徵可以有效地降低MRI過高的敏感性，提高預測模型的判別能力。Mazurowski等利用計算機視覺算法對48例病理證實為乳腺癌病人的MRI影像特徵進行分析，研究結果發現病灶強化率和BPE之比越高的腫瘤被診斷為LuminalB型乳腺癌的概率越大，表明腫瘤所生存的微環境與乳腺癌分子亞型的分類和侵襲性有關，乳腺BPE強化率可以作為乳腺癌分子亞型的預測因子。儘管由於納入的樣本量分布不均衡，導致FDA的有效性不如預期的理想，但仍可證明應用紋理參數能夠鑑別乳腺癌的分子亞型，打破了傳統的基因表達方法對分子亞型鑑別的限制。
2.3評估NAC療效
NAC已成為局部進展期乳腺癌的標準治療方法，對抑制癌細胞擴散和保留病人乳腺完整性具有重要作用。儘管大多數乳腺癌病人能夠從NAC中獲益，但仍有部分病人對NAC並不敏感或者病灶區已經出現變化而腫瘤形態學上沒有顯著改變，因此在化療早期準確評估病灶的解剖結構、腫瘤形態的改變和殘存腫瘤的活性具有重要意義。根據2009年修訂的實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECST）1.1對NAC後的乳腺腫瘤療效進行判斷：①病理完全緩解（pathological complete response，PCR），靶向腫瘤消除率達到100%；②病理部分緩解（pathological partial response，PPR），靶向腫瘤最大直徑總和減少30%以上；③疾病進展（progress diease，PD），靶向腫瘤最大直徑總和增加20%以上；④疾病穩定（steady diease，SD），靶向腫瘤最大直徑總和減少＜30%或者增大＜20%。
有研究顯示超過90%的SD病人即使在NAC第二療程改用療效更強的化療藥物仍然會轉變為病理無應答（pathological non-responder，PNR）病人，Michoux等利用69例乳腺癌病人接受NAC之前的DCE-MRI影像建立K-均值分類器對PNR病人進行分析，結果發現3個紋理參數反差分距、灰度級不均勻性、長遊程高灰度強調（long run high gray level emphasis，LRHGE）和1個動力學參數對比劑灌注率在預測PNR病人中的敏感度和特異度達到84%和62%，AUC為0.68；對比度和差異方差是預測乳腺腫瘤對NAC化療藥物敏感性程度的重要參數，對比度和差異方差越高，表明腫瘤對NAC化療的敏感性越低，預後越差。
Teruel等分析58例局部晚期乳腺癌病人注射對比劑1、2、3min後的DCE-MRI參數，結果顯示注射2min後的和方差與熵兩參數鑑別SD和PCR的效能較好。和方差在閾值為7.588時的敏感度和特異度為84.2%和68.4%，AUC為0.742；熵在閾值為48.84時的敏感度和特異度為84.2%和68.4%，AUC為0.770。該研究表明和方差與熵2個參數的變化率可以預測乳腺癌NAC治療反應，選取最佳的敏感度和特異度有助於臨床醫生更精準地鑑別PNR者，制定個性化的治療方案，更好地改善病人預後，提高病人生存率。腫瘤內異質性是一種鑑別預後較差腫瘤的生物標誌物，且與特定的癌症基因表達有關，通過量化NAC治療前後圖像參數的變化可以提高對乳腺癌NAC療效的預測。
Henderson等嘗試利用腫瘤負荷評分方法探討NAC前後的變化率與腫瘤異質性的相關性，通過分析88例經NAC後病人的T2WI影像，結果表明組內相關係數（0.813）與熵具有顯著相關性，腫瘤的各個分子表型在預測PCR的敏感度分別為：ER+100%，HER2+83.3%，三陰型乳腺癌87.5%，其中ER+型乳腺癌是最有可能達到PCR的腫瘤類型。
Giannini等利用遊程矩陣特徵長遊程強調和LRHGE對44例NAC後病人的DCE-MRI影像進行分析，研究發現長遊程強調和LRHGE越高腫瘤對NAC的反應越好，這可能與病人體內類固醇受體的狀態有關，大多數PCR病人的類固醇受體呈陰性且與血管內皮細胞生長因子（VGEF）陽性表型顯著相關，對化療藥物較為敏感。以上研究表明MRI的紋理參數可以預測乳腺癌病人的NAC病理反應。
2.4判斷預後
目前影響乳腺癌預後判斷的因素較多，如病灶分期、組織學類型和藥物化療方案等，有研究表明腫瘤的無復發生存期（reflase free survival，RFS）與不同的乳腺癌分子亞型在接受NAC後相關腫瘤細胞增殖因子的表達水平有關。Kim等通過對203例原發性乳腺癌病人的T2WI和增強T1加權減影影像進行分析，其中復發22例，死亡4例，結果發現RFS值與T2WI的熵呈正相關，熵越高表明腫瘤的異質性越高，預後越差，發生復發轉移的可能性越大，這可能與腫瘤新生血管的通透性和所處的微環境有關。
Pickles等回顧性分析112例病理證實為局部晚期乳腺癌病人的DCE-MRI影像，變量生存分析結果顯示和方差與熵越高，腫瘤發生遠處轉移的概率越高，術後生存周期越短，熵是評價乳腺癌術後療效最有價值的預測指標，其變化取決於病灶內新生血管內皮細胞的數量和對化療藥物的敏感程度，化療藥物導致的腫瘤細胞壞死和凋亡是熵值下降的主要原因，熵值越低表明腫瘤對化學藥物越敏感，預後效果越好。大多數局部晚期乳腺癌病人並非死於原發腫瘤，而是死於腫瘤轉移性疾病，前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）是乳腺癌發生侵犯轉移的第一站淋巴結，當前的影像檢查手段對SLN轉移的陰性預測值（negative predictive value，NPV）的精準度並不理想。
Dong等分析了91例經病理證實SLN轉移的乳腺癌病人，首次將功能性MRI紋理參數加入到預測模型中來預測SLN轉移，多變量預測模型的訓練集AUC為0.863，驗證集AUC為0.805。Liu等回顧性分析了163例病理證實為乳腺癌的病人（55例SLN陽性，108例SLN陰性），將腫瘤周圍區域特徵參數加入到SLN轉移預測模型中以提高預測精準度，研究結果顯示當僅使用熵、對比度、粗糙度和偏度時，驗證集的AUC和NPV為0.806和82.4%，在加入腫瘤周圍區域特徵長區域低灰度級強調後，驗證集的AUC和NPV提高到0.869和88.6%。以上研究表明腫瘤內部和腫瘤周圍組織的影像特徵可以作為一種潛在的影像生物標誌物，為乳腺癌的進一步個體化治療提供可靠的參考信息。
3.小結
紋理分析技術在乳腺癌的鑑別診斷和NAC術後的療效評估中具有重要的價值，在將來結合計算機輔助診斷中有廣闊的應用前景。但是，這些技術在轉化到臨床應用之前仍有較多的局限性：①可靠的臨床應用指標需要大量的數據集作為支撐，目前缺乏多中心、大樣本的數據對研究結果進行驗證；②圖像的採集因不同掃描設備的型號和序列參數而異，從而影響到某些圖像特徵的可重複性；③目前紋理的分割多採用手動勾畫或半自動勾畫的方式，受主觀性影響較大，且不同的軟體中所提取的紋理參數和採用的成像算法各不相同，各方法間又缺乏相同數據的對比研究，目前尚沒有統一的標準。隨著MRI紋理分析技術的不斷完善和發展，針對不同的分子亞型採用不同的成像算法和分類器將會成為將來研究的熱點，從而加速推進精準治療的發展。
來源：宋德領,霍志雲,郭亞哲,孫建威,崔書君.MRI圖像紋理分析在乳腺癌中的研究進展[J].國際醫學放射學雜誌,2020,43(03):312-316.
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