2019年全球診斷及基因檢測行業報告:頭部效應加劇,分子診斷異軍突起

編者按：本文來自微信公眾號「華興資本」（ID:iChinaRenaissance），作者：華興醫療團隊，36氪經授權發布。

全球疫情升級下，醫療與生命科技行業再次成為市場關注的焦點。對於這一長期關注並深耕的重要領域，華興醫療團隊在這個乍暖還寒的早春依然延續慣例，從生物醫藥、IVD及基因檢測、醫療器械到醫療服務、智慧醫療五大領域及資金端入手，力求全面描摹過去一年間全球醫療領域發展風向。

2019年中國診斷及基因檢測行業的融資環境進一步趨緊，私募融資領域頭部效應顯著，基因檢測類公司在交易數量及融資金額上均名列前茅；科創板開板半年來，IVD成為生物醫藥板塊中的熱門細分領域；併購市場全年共成交兩筆超過10億人民幣的重大交易。海外市場的融資交易超過半數由基因檢測企業完成，與此同時分子診斷公司熱度持續，佔據大量行業資源。

本期報告將圍繞國內和國際兩個市場，分別盤點2019年診斷及基因檢測行業各細分領域的資本動作。

2019年中國診斷及基因檢測行業的融資環境進一步趨緊。過去一年，貿易爭端的持續拉鋸以及美國限制對華技術轉移，堅定了國家加大力度扶持高端醫療器械行業的信念，各級政府的政策也更加鼓勵行業加大自主創新的力度。

目前多地地方政府已經出臺了允許採購進口醫療設備和試劑耗材的清單。我們預計新冠疫情後，生物安全領域的高端國產設備將更受關注，我國醫療裝備在自主可控的道路上將更進一步。

然而，診斷行業受醫保控費方面的潛在影響不可忽視：部分省市開始實施體外診斷試劑的「兩票制「和帶量採購；終端醫療機構採取」以量換價「模式成為趨勢；IVD廠商和經銷商都將面臨考驗。

據統計，2019年我國診斷及基因檢測行業共發生私募融資交易65起，同比2018年下降約18%，但總融資金額與2018年相比僅略有下降，為約12.5億美元。

過去一年，行業私募融資領域的頭部效應非常明顯。僅3筆單筆融資金額大於1億美元交易的總金額，就佔據了年度交易總額的1/3。這3筆頭部交易分別是華大智造2億美元的A輪、燃石醫學1.3億美元的C輪以及世和基因1.1億美元的D輪融資。

細分賽道中，基因檢測類公司首屈一指，交易數量和融資金額分別佔行業總和的36%和70%，其餘賽道分布相對較為均勻。單看基因檢測公司，腫瘤伴隨診斷、腫瘤早篩早診以及微生物新型檢測是交易最為活躍的三個應用領域。

1. 腫瘤伴隨診斷

該領域第一梯隊和第二梯隊的頭部企業，在19年均完成了大額私募融資，且部分企業（燃石和泛生子），已經開始尋求公開市場的募資之路。預計這些頭部企業完成上市後，會與競品在資金上拉開更明顯的差距，市場競爭格局也將進一步明朗。

我們認為，產品及銷售的合規化、提高檢測產品的人群滲透率以及賦能醫院提升院端的檢測能力等，仍然是行業未來發力的主要方向。不過，由於新產品研發、市場開發教育及臨床試驗都需要巨大投入，且臨床端銷售費用短期難以降到可控範圍，因此行業的整體穩定盈利尚需一段時間。

目前部分企業開始探索如設計檢測產品與保險的銷售組合，為藥企提供綜合的藥物研發銷售服務等新模式。這些新商業模式能否為企業帶來更多元化的收入，能否為行業發展注入新的動力，還需時間檢驗。

2. 腫瘤早篩早診

2019年，康立明和諾輝健康分別完成了大額私募融資交易，在推進現有產品商業化的同時，也積極擴展多個單癌種早篩早診的產品線。此外，基準醫療也與Illumina展開合作，攜手開發腫瘤篩查、診斷和監測產品。

該領域的快速發展離不開國家的政策鼓勵。2019年9月，國家衛健委等10部門，聯合制定了《健康中國行動——癌症防治實施方案(2019—2022年)》，明確加快推進癌症的早期篩查和早診早治，擴大癌症篩查和早診早治的覆蓋範圍，引導高危人群定期接受防癌體檢，提高癌症生存率。

腫瘤早篩早診領域前景廣闊，但目前還處於早期階段，發展成熟需要時間。不僅需要通過新技術手段進一步提升產品的檢測性能指標，而且必須將產品投入嚴格的臨床驗證試驗，以確保安全有效。產品的合規報證是必經之路，也是這個領域長期健康發展的關鍵。

3. 新型微生物檢測

多家使用新型分子檢測手段（包括mNGS）做病原診斷的公司，包括行業龍頭華大因源，皆在2019年下半年先後完成了私募融資。與此同時，一些主營基因檢測其他領域的企業，也在19年建立了微生物檢驗的分公司或事業部。

感染是臨床病人的主要死因之一，但目前臨床檢測手段還存在檢出率準確性低、耗時長、缺乏對未知病原發現能力等亟待解決的問題。尤其新冠病毒疫情出現後，使得人們對臨床微生物檢驗新技術的需求更加強烈，與此同時也給予了新型微生物檢測企業展現實力的機會。在這次疫情中，我們驚喜的發現部分企業成為了首批在患者中發現病毒核酸序列的機構，為疫情後續防控工作提供了有力的技術支持。

綜合來看，行業的前景良好，適用人群、場景延展以及產品合規標準化，讓市場有進一步擴展的空間。

4. 第三方檢驗

藥明奧測完成了A輪5000萬美元的融資。該企業專注於高端特檢項目，建立多平臺、多組學及臨床大數據整合平臺，賦能輔助診療決策和臨床研究。

DRG在全國範圍的實施，將對第三方檢測領域的企業業務發展起到積極作用，實施DRG地區醫院檢驗外包的比例將獲得顯著提升。

此外隨著政策對第三方檢驗機構核酸檢測資質的進一步放開，企業特檢業務比例及整體利潤率有望相應得到提升。

5. 數字PCR和單細胞

這兩個領域所使用的技術有一定相互借鑑的意義。隨著微液滴、微流控技術平臺的成熟，相關應用領域的企業開始不斷湧現。2019年，包括新格元、百奧智匯在內的多家企業完成了融資擴張。

這些企業還處於發展早期，仍在探索技術平臺和應用場景。但有海外的BioRad和10x Genomics等公司珠玉在前，該領域發展前景可期。

6. 質譜

質譜被認為是診斷行業的下一個「基因測序」，具有很大市場空間的平臺型技術。隨著技術的成熟，逐漸由科研走向臨床，市場拓展在即。2019年有包括融智生物、英盛生物、佰辰診斷、百趣生物在內的多家公司完成了融資，其中融智和英盛的融資均接近億元。

上遊儀器寡頭壟斷，絕大部分依賴進口，多數國內企業通過OEM開發試劑盒或採購質譜儀，以服務模式拓展業務。融智生物率先完成上遊布局，自主研發的寬譜定量飛行時間質譜QuanTOF和微流控晶片核酸快速分析QuanPLEX應用範圍廣泛，可用於微生物的快速鑑定、SNP基因分型、蛋白定量等分析。

美國臨床質譜檢測佔醫學檢測市場的15%，而中國只有1-2%，潛力巨大。目前國內質譜相對成熟的臨床應用主要集中在微生物鑑定和新生兒遺傳疾病的篩查，維生素、血藥濃度監測和小分子標誌物還處於發展早期，將有可能成為未來中國臨床質譜炙手可熱的領域。

科創板開板半年以來，共有16家醫藥生物企業敲鑼開市，其中IVD的3家企業分別是熱景生物、普門科技和碩世生物，平均募資額達5.2億人民幣, 成為了生物醫藥板塊最為熱門的細分領域之一。

登陸科創板的IVD上市公司至今平均漲幅近102.97%，中位漲幅99.25%（跑贏科創板指數3.8%的漲幅）。IVD企業平均市盈率為87.42，在主要板塊中位列第三。上市企業產品主要涉及心腦血管疾病、炎症感染、病原、女性生殖、癌症早篩等領域。這些公司未來營收增長的主要動力來自國產產品的進口替代和分級診療帶來的基層市場擴容。

此外，東方基因、聖湘生物2家企業提交了上市申請，其中東方基因已於2020年2月初正式掛牌交易。

整體而言，科創板對IVD企業的偏好集中在POCT、化學發光、PCR分子診斷等領域，申報企業特徵為平均收入超過2億元以上、淨利超過4000萬元以上的規模型企業。科創板開鑼初期，醫療健康板塊申報企業以盈利的醫療器械企業為主，其中IVD企業優先受益，佔比接近25%，科創板給未上市IVD企業提供了更便捷高效的IPO路徑和更高的市場估值。

2019年，華檢醫療也成功登陸香港交易所，募集總金額達10億港元。華檢醫療作為體外診斷產品的流通商，專注於為各醫療機構供應商和分銷商提供IVD儀器、試劑、耗材，以及臨床實驗室集中採購的解決方案。

過去一年，診斷行業發生了兩筆超過10億人民幣的重大併購交易。杭州下城國投以15億人民幣獲得潤達醫療20.02%的股份，成為控股股東。除了幫助公司拓展融資渠道，緩解公司資金壓力之外，國資戰略投資人的加入也有助於公司開拓公立醫院渠道，保證公司業務持續快速發展。

另一起併購交易，是九強生物與國藥投資共同收購了邁新生物，通過此次併購，九強的診斷業務線將延展到病理診斷試劑和儀器領域。九強也藉助本次與國藥的聯合收購，達成雙方更緊密的戰略綁定，藉助國藥的廣闊渠道更好地覆蓋全國。

2019年海外融資交易超過半數由基因檢測相關企業完成，並出現了多筆交易額超出3000萬美元以上的大額交易。分子診斷公司熱度持續，佔據了絕大部分的行業資源，體現出海外市場對分子診斷領域的持續關注。

1. 測序儀器

海外基因測序儀在2019年仍舊受到高度關注，但幾家行業先行者卻境遇不同。

2019年不算是Illumina的大年。Illumina雖然與Qiagen達成深度產品合作，使後者徹底退出了測序儀的競爭，但全年Illumina都未發布新儀器。加上晶片業務下滑、國家級基因組項目啟動延遲，導致Illumina全球業績放緩，讓市場對公司的熱情有所降低。

此外，Illumina收購PacBio的提案，也在過去一年中遭遇重重阻力：先後受到了來自英美兩國監管機構的質詢以及競爭對手Oxford Nanopore的強烈反對。儘管Illumina曾提議用免費開發部分PacBio測序專利作為交換來推進收購，但依然未能達成交易。最終，Illumina以9800萬美元的分手費終止了收購。

ThermoFisher在2019年推出了主打易用性的全新測序系統。雖然在通量指標上仍遜色於競爭對手，但該系統在「樣品-結果」工作流程自動化上下了功夫，針對缺乏專業操作人員和場地的基層醫療機構，推出了中小型Panel檢測。

在單分子長讀長儀器領域，PacBio和Oxford Nanopore（ONT）對現有機型進行了升級，提高了數據產出量，降低了使用成本，並且擴展了使用場景。ONT在2019年成功完成了約1.4億美元的新一輪融資。在基因組結構變異檢出上繼續提升表現之外，ONT還將應用拓展到臨床感染性疾病病原檢測、食品安全以及部分PCR和NGS難以檢出的遺傳病等領域。

同時，藉助儀器的小型便攜以及操作簡單化的優勢，ONT繼續向POCT以及微生物現場檢測方向發力，與短讀長測序平臺做差異化競爭。此外，與華大聯手贏得阿聯人群測序項目，也為ONT未來競標國家級人群隊列測序項目添加重磅砝碼。

業內其他公司，在私募融資取得重大進展的同時，也在產品研發上推陳出新，力圖打破測序儀市場一家獨大的局面。新型測序儀公司Genapsys宣布完成C輪9000萬美元融資，並在美國發售了基於微流控和CMOS晶片檢測技術的小型中低通量測序儀產品，主打低成本測序儀市場，目標用戶為中小型實驗室。

兩家使用全新DNA測序技術平臺的公司­——Omniome和Element Biosciences，均獲得了來自一流風投基金的大額私募融資。有趣的是，這兩家公司的創始團隊成員都與Illumina有些許淵源，儘管雙方目前尚未有測序樣機面世，但兩家公司均將提高產品易用性、數據產出以及降低成本作為研發目標。

2. 早診早篩

早診早篩是2019年海外基因檢測領域的又一大熱點。過去一年有多家公司完成了大額私募融資，除了「老兵」Grail完成了1.25億美元的融資之外，新銳公司如Thrive，Freenome和Seer Bio也在2019年分別完成了1.1億美元、1.6億美元和7250萬美元（C輪1750萬，D輪5500萬）的融資。

從技術路線上分析，早篩技術路線更加呈現多元化的趨勢。在總體成本可控的基礎上，為了提高檢測的指標，各家公司更傾向於採用多種標誌物聯合檢測（DNA變異、甲基化、片段組、血漿蛋白標誌物等）。

檢測方法學也從以基因檢測為主導，轉變為基因+蛋白技術路線（例如，Thrive和Freenome），用多靶標檢測提高早期腫瘤的檢出率。值得一提的是，Seer Bio採用了與競品完全不同的路線，突破性地使用新型質譜技術，依靠血漿蛋白標誌物檢測血液中的早期腫瘤信號。

Oncimmune獨樹一幟，採用檢測多種自身抗體組合的方法來進行腫瘤早篩。在已公布的肺癌篩查臨床試驗EarlyCDT-Lung中，隨機接受EarlyCDT檢測的患者在隨訪期內，發現早期肺癌的比例更高。

作為行業的超級獨角獸Grail來說，2019年是它們試圖擺脫公司發展前期燒錢太快、管理層動蕩以及臨床產品進展緩慢等負面新聞，打翻身仗的一年。Grail的多癌種液體活檢產品可以高度特異地在12種腫瘤患者血液中檢測出腫瘤信號，斬獲FDA的突破性醫療器械認定，緊接著公司發表了該產品在20個瘤種中獨立驗證試驗的良好結果。Grail在去年年底成功完成融資，目前正以積極勢頭繼續推動各項臨床試驗。

一些較早進入資本市場的頭部腫瘤基因檢測企業，也積極投身腫瘤早篩的大潮。依靠液體活檢進入腫瘤伴隨診斷市場的Guardant Health在早篩領域密集投入資源，於19年初收購了Bellwether Bio，將Bellwether的cfDNA片段組分析技術結合到了已有的ctDNA檢測技術平臺，形成了DNA變異+表觀遺傳（DNA甲基化+片段組）早篩檢測技術組合。

在名為LUNAR-2的腸癌臨床驗證試驗中，Guardant的腸癌早篩技術展現出良好的檢測指標。公司隨即於19年中，啟動了名為ECLIPSE的大規模前瞻性腸癌篩查臨床試驗，計劃入組10000名腸癌平均風險志願者，通過檢測並追蹤這些患者，來評估公司腸癌早篩產品的臨床表現。

Guardant主推的伴隨診斷業務也進展頗豐，繼前瞻性肺癌NILE臨床試驗，支持在肺癌伴隨診斷中將ctDNA檢測推向一線診斷後，主打產品Guardant360也在診斷大多數實體瘤領域獲得了美國國家醫保的覆蓋。

以腸癌早篩起家的Exact Sciences，其拳頭產品Cologuard在銷售上繼續高歌猛進，收穫了45-49歲擴展適應人群。公司在去年開啟了併購和投資擴張的模式：以總額28億美元收購了腫瘤基因檢測公司Genomic Health。

除獲得Genomic Health的在售產品線（主為乳腺癌輔助治療產品）之外，還藉機提高樣本檢測能力並擴充了產品註冊報批和銷售團隊，為公司接下來推進早篩新品的報證和商業化打好更堅實的基礎。

Exact Sciences參投了新銳早篩公司Thrive Earlier Detection，布局新早篩檢測方法學。在臨床進展方面，Cologuard的升級版推進順利，公司在肝癌早篩領域也取得了積極進展。早期肝癌的篩查產品，將DNA甲基化標誌物與血漿蛋白檢測相結合，展現了優於傳統甲胎蛋白檢測的性能，並因此獲得了FDA授予的突破性醫療器械認定。

3. 大規模人群隊列測序

2019年大規模人群隊列測序項目也出現了新的突破。英國生物樣本庫UKBioBank與Wellcome Trust慈善基金聯合4家藥企（Amgen, AstraZeneca，GSK和JnJ）達成戰略合作：將共同出資2億英鎊，對UK BioBank中50萬名參與者的樣本進行全基因組測序，來為阿茲海默症和腫瘤等疾病尋找預防、診斷和治療手段。

UK BioBank收集了來自志願者的血液、尿樣、唾液樣本以及完整的電子健康信息。這些表型和基因型信息將對世界範圍開放，為遺傳學、醫學、公共衛生研究以及新藥開發等領域，提供醫療大數據的強大支持。

4. 單細胞測序

單細胞測序領域的企業在2019年取得了不少新進展。私募融資方面，單細胞蛋白質組學公司Isoplexis獲得了近5000萬美元的資金，用以加速其單細胞免疫標誌物檢測平臺，在腫瘤及其他疾病新療法發現上的應用。

10x Genomics無疑是領域內的翹楚，在1月完成3500萬美元的D輪融資之後，於8月登陸NASDAQ並募集了3.9億美元，市值一度突破100億美元。隨後公司於年底發布了全新空間基因表達檢測產品，將單細胞研究工具推到新高度。

單細胞測序的應用場景也在不斷拓展，專注於單細胞組學分析指導新藥開發的公司Celsius Therapeutics與Janssen達成了合作，將幫助Janssen尋找預測炎性腸病治療效果的生物標誌物。

5. 消費級基因組檢測

2019年，海外消費級基因組檢測（DTC）公司都經受了比較大的挑戰。23andMe、Ancestry和Helix均宣布了裁員計劃；Veritas也因資金原因終止了所有美國業務。DTC檢測使用試劑耗材（如基因晶片）總量的下降，也直接拖累了Illumina的營收。

市場整體下調有3個潛在原因：

1）市場飽和:全美已經有2-3千萬人接受了DTC檢測，對DTC好奇的早期客戶在美國已經趨近飽和;

2）作用有限：檢測報告的祖源信息對於用戶的意義不大，目前單個基因變異信息對用戶健康醫療的指導意義還不成熟；

3）隱私安全風險：美國執法機構調用DTC檢測用戶的基因信息輔助抓捕嫌犯，使大眾對基因隱私安全提高了警覺。

未來海外DTC領域的發展，需要轉換服務對象並提升產品內容：

1）從消費向醫療轉化：包括將風險基因檢測項目註冊報批、為人群隊列的健康研究提供基因型檢測、與藥廠密切合作探尋新的靶點和藥物作用機制；

2）提供解決方案：除提供檢測報告，可以後續為患者提供針對性的產品和服務，形成檢測-產品/服務的閉環；

3）強化健康管理信息：如將多基因風險評分分析算法（Polygenic RiskScore）及微生物組引入DTC檢測，為用戶提供豐富且長期健康信息。

6. 新型檢測技術

新型檢測技術領域中，AdaptiveBiotechnologies也2019年登陸NASDAQ，募集了3億美元的資金。公司採用高通量測序方法分析T細胞和B細胞受體序列。旗下的急性淋巴細胞白血病MRD檢測產品已經獲批上市，敏感度遠超現有的檢測技術。公司也與微軟開展合作，通過對血液中免疫細胞的測序分析，結合機器學習來了解免疫系統與多種疾病之間的關係。

Mammoth Biosciences和Sherlock Biosciences是CRISPR-Cas基因編輯系統的疾病診斷平臺中最具代表性的兩家公司，由基因編輯領域的兩大陣營：Jennifer Doudna和張鋒於2017年和2019年分別成立。

Sherlock成立之初就獲得了3500萬美元的A輪融資，Mammoth也於最近鎖定了4500萬美元的B輪融資。CRISPR核酸快診方法是兩家產品開發的重心。在本次新冠疫情中，Sherlock也公布了對應的病毒RNA快速檢測方案，大大縮短了樣本處理和分析流程。

生殖遺傳領域Cradle Genomics的出現，讓大家對NIPT的進一步發展再度燃起熱情。利用宮頸處收集的滋養層細胞進行無創胎兒基因檢測的方法，有希望在孕產更早期，以更低的成本實現更全面的基因相關疾病檢測。

ArcherDx致力於錨定多重PCR（AMP）建庫技術檢測基因融合與突變。公司在2019年完成了2輪共計1.15億美元的融資。ArcherDx獨有的PCR建庫技術，可以在檢出新融合基因的同時完成突變的檢測。隨後公司與Illumina在IVD產品開發方面達成合作。

7. 其他值得關注的產品註冊進展

NantHealth的腫瘤全外顯子組測序（WES）產品獲得FDA批准。獲批基於與FDA已批准的MSK-IMPACT468基因Panel進行突變檢測一致性驗證的結果。除報告這468個基因的體細胞突變之外（突變頻率可低至2%），該產品還可以檢測癌症組織中的腫瘤突變負荷（TMB）。這是FDA批准的首個檢測實體瘤腫瘤突變負荷（TMB）的WES診斷產品。

TMB曾被認為是預測免疫檢查點抑制劑療效的重要標誌物，然而在2019年的多項臨床試驗中，TMB的預測價值卻屢遭挑戰。在BMS和MSD進行的數個臨床試驗中，無論TMB水平高低，免疫聯合療法（免疫+免疫或免疫+化療）的效果都非常類似。

導致陰性結果的原因，可能源於聯合療法本身，也可能因TMB的檢測方法尚未標準化。因此，基於WES的TMB檢測產品雖然獲批，但是其能否在臨床端有實際應用價值，還有待進一步臨床試驗的證實。

Vela Diagnostics開發的基於NGS的HIV-1耐藥突變檢測產品，在2019年獲得FDA批准上市。這款經由FDA De Novo審批路徑進行申報的檢測試劑盒，是首個採用NGS方法學對HIV進行基因分型與耐藥檢測的創新性產品。

Bio-Techne旗下的外泌體前列腺癌診斷產品，獲得了FDA突破性醫療器械認定，成為首個獲得該項認定的外泌體液體活檢產品，並被NCCN前列腺癌診療指南所推薦。

LAM的肝癌早期篩查產品獲得了FDA突破性醫療器械認定。該款產品基於ctDNA的甲基化信號對早期肝癌進行無創檢測，可達較高的準確度。

Prescient Metabiomics的腸癌篩查產品LifeKit Prevent獲得FDA突破性醫療器械認定。與目前市場上糞便DNA腸癌篩查類產品不同的是，該項產品是通過檢測糞便微生物中的DNA和RNA標誌物，而非人源DNA來檢測腺瘤以及早期腸癌。