2020年04月24日訊 /生物谷BIOON/ --諾華（Novartis）近日宣布，關鍵III期REACH2研究的結果已發表於醫學頂級期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM），數據顯示：與最佳可用療法（BAT）相比，口服JAK1/2抑制劑Jakafi（ruxolitinib，魯索替尼）能改善類固醇難治性急性移植物抗宿主病（GvHD）患者的一系列療效指標。
值得一提的是，REACH2研究是在治療急性移植物抗宿主病（aGvHD）方面成功達到主要終點的第一個III期研究，加強了先前報導的II期REACH1研究的結果。目前，諾華正在開展另一項關鍵III期REACH3研究，評估Jakafi治療類固醇難治性慢性GVHD患者，結果將在今年下半年公布。
2019年5月，美國FDA根據單臂II期REACH1研究的結果，批准ruxolitinib（由Incyte公司在美國銷售，商品名Jakafi），用於12歲及以上兒童及成人患者，治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病（GvHD）。值得一提的是，ruxolitinib是首個也是唯一一個獲FDA批准治療類固醇難治性GvHD的藥物。REACH1研究中，ruxolitinib治療第28天的總緩解率（ORR）為57%、完全緩解率（CR）為31%。
在REACH2研究中，與BAT治療組相比，Jakavi治療組在第28天的總緩解率（ORR）顯著提高（62% vs 39%，p＜0.001），達到了研究的主要終點。關鍵次要終點方面，與BAT治療組，Jakavi治療組在8周內維持持久ORR的患者比例顯著更高（40% vs 22%，p＜0.001）。此外，Jakavi治療組無失敗生存期（FFS）較BAT治療組延長（5.0個月 vs 1.0個月；HR=0.46，95%CI:0.35,0.60），其他次要終點也呈現積極趨勢，包括緩解持續時間（DOR）。
該研究中，沒有觀察到新的安全信號，治療引起的不良事件（AE）與已知的Jakavi安全性概況一致。最常見的不良反應是血小板減少、貧血和巨細胞病毒（CMV）感染。儘管有38%和9%的患者分別需要調整Jakavi和BAT劑量，但因AE而停止治療的患者數量較低（分別為11%和5%）。
德國弗賴堡大學醫院血液學、腫瘤學和幹細胞移植科Robert Zeiser表示：「急性移植物抗宿主病患者面臨著危及生命的挑戰，治療選擇有限，尤其是近一半的患者對最初的類固醇治療沒有反應。來自REACH2研究的新數據顯示了Jakavi相對於當前標準護理方案的優越性，進一步證明了在這種難以治療的疾病中，靶向JAK通路是一種行之有效的策略。」
諾華全球藥物開發主管兼首席醫療官John Tsai表示：「REACH2是在類固醇難治性急性移植物抗宿主病患者中取得成功的首個隨機III期試驗，其令人信服的結果使我們相信，Jakavi有潛力應對這種難治性疾病。我們期待與美國以外的監管機構展開討論。」
移植物抗宿主病（GvHD）是由於移植物的抗宿主反應而引起的一種免疫性疾病，是同種異體造血幹細胞移植的主要併發症和造成死亡的主要原因。在這種情況下，植入的細胞啟動免疫反應並攻擊移植受者的器官。GvHD分為2種形式，即急性和慢性，可影響多種器官系統，最常見的受累器官為皮膚、胃腸道和肝臟。臨床上，大多數患者採用糖皮質激素治療，這是一類類固醇藥物，長期使用會導致嚴重的健康併發症。發生類固醇難治急性GVHD的患者可發展為嚴重的疾病，一年死亡率約為70%。據估計，每年約有一半的急性GVHD患者對類固醇治療應答不足。
ruxolitinib是一種首創的口服Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制劑。該藥目前的適應症包括：骨纖維化、真性紅細胞增多症（PV）、皮質類固醇難治性急性移植物抗宿主病（GvHD）。在美國市場，該藥品牌名為Jakafi，由Incyte銷售；在美國以外地區，該藥品牌名為Jakavi，由諾華銷售。
目前，Incyte公司也正在開發ruxolitinib乳膏劑，該製劑處於III期臨床開發：（1）用於治療輕度至中度特應性皮炎（TRuE-AD項目）患者，（2）用於治療青少年和成人白癜風（TRuE-V項目）。Incyte擁有開發和商業化ruxolitinib乳膏劑的全球權利。之前公布的II期研究數據顯示：與賦形劑對照（不含藥物的乳膏）組相比，ruxolitinib乳膏劑治療組患者面部白癜風嚴重程度指數評分顯著改善、全身白癜風皮損複色（repigmentation）具有顯著改善。今年2月，ruxolitinib乳膏劑治療特應性皮炎III期項目獲得了成功。
值得一提的是，本月初，諾華和Incyte宣布，啟動一項III期臨床試驗（RUXCOVID），評估ruxolitinib（Jakafi/Jakavi）聯合標準護理（SoC）治療與新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）相關的細胞因子風暴。細胞因子風暴是一種嚴重的免疫過度反應，可導致COVID-19患者的呼吸系統損害，出現危及生命的呼吸併發症。這項合作研究中，Incyte將贊助美國地區、諾華將贊助美國以外地區的試驗開展。
諾華和Incyte表示，啟動ruxolitinib治療COVID-19相關細胞因子風暴的這一決定，是基於臨床前證據和獨立研究的初步臨床證據，表明Jakafi/Jakavi可能降低需要重症監護和機械通氣的患者數量。此外，這一決定也得到了大量關於Jakavi/Jakafi在急性移植物抗宿主病（GVHD）和骨髓增生性腫瘤等疾病中的安全性和有效性的數據支持。擬議的試驗將評估由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的重症COVID-19患者，將Jakavi/Jakafi與標準護理（SoC）聯合用藥，並與SoC進行對比。
由於許多由COVID-19引起的嚴重呼吸系統疾病（如肺炎）患者具有與細胞因子風暴和JAK-STAT通路激活增強一致的特徵，因此可以推測ruxolitinib可能在治療這些患者中發揮作用。
除了諾華和Incyte，禮來在本月也宣布與美國國立衛生研究院（NIH）下設機構美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）達成協議，將口服JAK1/JAK2抑制劑baricitinib納入NIAID的適應性COVID-19治療試驗的一個組進行研究，評估baricitinib作為一種潛在治療藥物，用於治療確診為COVID-19的住院患者的療效和安全性。這項研究於本月在美國啟動，並計劃擴展到歐洲和亞洲等其他地區。研究預計未來2個月內會有結果。
鑑於COVID-19中的炎性級聯反應，baricitinib的抗炎活性被認為在COVID-19治療中具有潛在的有益作用，值得在COVID-19患者中進一步研究。（生物谷Bioon.com）