隱秘的角落:腫瘤免疫治療光環下的副作用

2020-12-05 澎湃新聞

原創 黃濤 CellPress細胞科學 來自專輯Cell Press青促會述評

生命科學

Life science

作為世界領先的全科學領域學術出版社，細胞出版社特與「中國科學院青年創新促進會」合作開設「青促會述評」專欄，以期增進學術互動，促進國際交流。

第十四期專欄文章，由中國科學院上海營養與健康研究所副研究員、中國科學院青促會會員 黃濤，就Cell 中的論文發表述評。

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近些年，腫瘤免疫治療的發展如火如荼，被人們寄予厚望。尤其是在美國科學家詹姆斯艾利森和日本科學家本庶佑獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎之後，多個免疫治療藥物獲批更是引發了巨大的轟動。然而，評價一種療法除了看療效，還要看副作用。以藥物開發經常使用的指標IC50（半抑制濃度）為例，人們更希望以很小的劑量就達到治療的效果，往往大的劑量意味著更多的副作用。那麼，免疫治療是否真像看上去那麼完美？它們的副作用究竟怎樣？

2011年，第一款細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）抑制劑伊匹單抗（Ipilimumab）被美國FDA批准用於治療晚期黑色素瘤，臨床應用發現該治療方法存在腸炎反應、引發自體免疫性疾病，皮疹、頭痛、噁心、體重下降等副作用。同樣，程序性死亡受體1（PD-1）免疫藥物的副作用也非常多，包括疼痛、發燒、疲乏、咳嗽、噁心、瘙癢、皮疹、食慾減退、便秘、腹瀉、心肌炎等。解析這些免疫療法副作用產生的機制對完善治療方法，減少病人痛苦和提高治療效果都具有重要意義。

近期Cell雜誌上發表了哈佛大學Kai W. Wucherpfennig和Michael Dougan研究組的工作Molecular Pathways of Colon Inflammation Induced by Cancer Immunotherapy[1]。這篇文章通過比較正常人和使用CTLA-4和PD-1抑制劑免疫治療的黑色素瘤病人的單細胞測序數據，發現了腫瘤免疫療法引發腸炎反應副作用的可能機制（圖1）。

▲圖1 單細胞測序揭示黑色素瘤CTLA-4和PD-1免疫治療腸炎反應發生機制

該研究聚焦在腸炎反應，包括了8個產生腸炎反應的黑色素瘤病人，8個正常人，6個無腸道炎性反應黑色素瘤病人。作者通過單細胞轉錄組測序得到了51,652個細胞的表達譜，其中包括了T 細胞，B 細胞，髓系細胞（myeloid cells），肥大細胞（mast cells），先天淋巴細胞 (innate lympoid cells, ILCs)等。作者發現有和無腸道炎性反應病人最大的差異在T細胞群體的差異。在有腸炎反應的病人中存在毒性T細胞（cytotoxic T cells）和增殖T細胞（cycling T cells）的富集。同時該研究還糾正了一些之前的看法，例如Simpson等人認為CTLA-4免疫治療能夠導致黑色素瘤Treg細胞的耗竭（Treg cell depletion）[2]，但是在該研究中，並未發現Treg細胞比例的降低。這也展示了單細胞技術可以從更微觀的層面揭示以前觀察不到的現象。此外，T細胞受體（TCR）序列分析表明，相當一部分腸炎相關毒性T細胞和增殖T細胞來源於組織常駐記憶T細胞（tissue-resident memory T cells，Trm），這解釋了為什麼治療開始後腸炎症狀往往迅速出現。最後，作者找出了多個關鍵基因，例如在腸炎反應病人骨髓細胞裡高表達的趨化因子CXCL9和CXCL10，T細胞裡高表達的CXCR6，骨髓細胞和肥大細胞裡高表達的CXCL16等，提示IFN信號通路在引發炎症反應方面發揮重要作用。

由於免疫治療藥物的誕生時間相對較短，有很多潛在的副作用還不清楚。除了該研究的CTLA-4和PD-1抑制劑之外，一些其他的免疫治療藥物的副作用也應給予關注。另外，針對MSI-H（高微衛星不穩定性）和TMB-H（高腫瘤突變負荷）這樣的泛癌種免疫治療，是否不同的癌症會產生不同的副作用也值得研究。

本文參考文獻

[1] A.M. Luoma, S. Suo, H.L. Williams, T. Sharova, K. Sullivan, M. Manos, P. Bowling, F.S. Hodi, O. Rahma, R.J. Sullivan, G.M. Boland, J.A. Nowak, S.K. Dougan, M. Dougan, G.C. Yuan, K.W. Wucherpfennig, Molecular Pathways of Colon Inflammation Induced by Cancer Immunotherapy, Cell, (2020).

[2] T.R. Simpson, F. Li, W. Montalvo-Ortiz, M.A. Sepulveda, K. Bergerhoff, F. Arce, C. Roddie, J.Y. Henry, H. Yagita, J.D. Wolchok, K.S. Peggs, J.V. Ravetch, J.P. Allison, S.A. Quezada, Fc-dependent depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells co-defines the efficacy of anti-CTLA-4 therapy against melanoma, The Journal of experimental medicine, 210 (2013) 1695-1710.

論文摘要

用PD-1和CTLA-4抑制受體的特異性抗體阻斷免疫檢查點，可以在多種人類癌症中誘發持久的反應。但是，我們對於引發嚴重炎症副作用的免疫學機制仍然知之甚少。在本文，我們報告了針對免疫檢查點抑制常見副作用腸炎的免疫細胞群，進行的全面單細胞分析。我們觀察到具有高度細胞毒性和增殖狀態的CD8 T細胞的驚人堆積，而沒有調節性T細胞耗竭的證據。T細胞受體（TCR）序列分析表明，相當一部分腸炎相關CD8 T細胞來源於組織常駐細胞，這解釋了為什麼治療開始後腸炎症狀往往迅速出現。我們的分析還發現了可以作為腸炎和其它免疫檢查點阻斷導致的炎症副作用治療靶點的細胞因子、趨化因子和表面受體。

Checkpoint blockade with antibodies specific for the PD-1 and CTLA-4 inhibitory receptors can induce durable responses in a wide range of human cancers. However, the immunological mechanisms responsible for severe inflammatory side effects remain poorly understood. Here we report a comprehensive single-cell analysis of immune cell populations in colitis, a common and severe side effect of checkpoint blockade. We observed a striking accumulation of CD8 T cells with highly cytotoxic and proliferative states and no evidence of regulatory T cell depletion. T cell receptor (TCR) sequence analysis demonstrated that a substantial fraction of colitis-associated CD8 T cells originated from tissue-resident populations, explaining the frequently early onset of colitis symptoms following treatment initiation. Our analysis also identified cytokines, chemokines, and surface receptors that could serve as therapeutic targets for colitis and potentially other inflammatory side effects of checkpoint blockade.

中文內容僅供參考，請以英文原文為準

述評人簡介

黃濤

中國科學院青促會會員

中國科學院上海營養與健康研究所副研究員

黃濤，副研究員，中國科學院上海生命科學研究院營養與健康研究所，曾在美國紐約西奈山伊坎醫學院遺傳與基因組科學系從事博士後研究。研究興趣包括計算生物學，網絡分析和機器學習，累計引用超過7500次，是大數據研究高被引作者。擔任過超過25份雜誌的編委或客座編輯，擔任超過100份雜誌的審稿人，主編了Methods in Molecular Biology叢書Computational Systems Biology - Methods and Protocols和Precision Medicine - Methods and Protocols分冊。

Tao Huang is an Associate Professor at Shanghai Institute of Nutrition and Health, Chinese Academy of Sciences. He completed his post-doctoral research at Department of Genetics and Genomics Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York City, USA. His research interests include computational biology, network analysis and machine learning. His works have been cited for over 7500 times and is big data research top cited articles award winner. He has been editors or guest editors for over 25 journals and reviewers for over 100 journals. He has edited two books for Methods Molecular Biology: Computational Systems Biology - Methods and Protocols and Precision Medicine - Methods and Protocols.

相關論文信息

原文刊載於CellPress細胞出版社旗下期刊Cell上，

中國科學院青年創新促進會（Youth Innovation Promotion Association，Chinese Academy of Sciences）於2011年6月成立，是中科院對青年科技人才進行綜合培養的創新舉措，旨在通過有效組織和支持，團結、凝聚全院的青年科技工作者，拓寬學術視野，促進相互交流和學科交叉，提升科研活動組織能力，培養造就新一代學術技術帶頭人。

Youth Innovation Promotion Association (YIPA) was founded in 2011 by the Chinese Academy of Science (CAS). It aims to provide support for excellent young scientists by promoting their academic vision and interdisciplinary research. YIPA has currently more than 4000 members from 109 institutions and across multiple disciplines, including Life Sciences, Earth Science, Chemistry& Material, Mathematics & Physics, and Engineering. They are organized in 6 discipline branches and 13 local branches.

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