狂犬病知識①：人類狂犬病生物製劑研究
2020-06-07 晨曦京華WHO狂犬病專家Charles E. Rupprecht博士曾是美國CDC狂犬病部門的負責人。今年5月5日，作為通訊作者，他在國際專業雜誌《生物治療專家觀點》上發表綜述論文，題目是《用於狂犬病預防和消除由狗介導的人類病例的現代生物製劑》，表述了對人類狂犬病生物製劑的最新觀點。
以下為該綜述的第一部分，提供WHO狂犬病專家關於狂犬病的病原學和病理生物學的最新觀點：
1. 狂犬病的病原學
在分類學上，狂犬病的病原是高度嗜神經、杆狀、有包膜的單股負鏈RNA病毒，屬於彈狀病毒科（Rhabdoviridae）、麗沙病毒屬（Lyssavirus）。在彈狀病毒科中，基於系統進化分析，麗沙病毒屬與其他幾個屬一起形成一個單源進化枝（monophyletic clade），所有這些病毒物種都有相似的形態、基因組和複製策略。病毒核蛋白(N)與RNA緊密結合，形成螺旋狀衣殼（capsid），其中包含在複製過程中產生的與基因組反義的RNA，這種正鏈RNA被用作合成基因組RNA（負鏈）的模板。在翻譯過程中，每個基因沿3』至5』方向轉錄出戴帽和聚腺苷酸化的mRNA(即多聚腺苷酸mRNA)。
狂犬病毒的五種主要結構蛋白具有多種結構和功能。
1）病毒磷蛋白(P)是一種重要的複製輔助因子。P蛋白與N蛋白相互作用。兩者都與基因組RNA和病毒RNA依賴的RNA聚合酶(L蛋白)相關，形成病毒核糖核蛋白複合物(RNP)。P蛋白是幹擾素(IFN)的主要拮抗劑，可阻扼IFN的誘導。
2）在神經元內，含有大量N蛋白的病毒RNP有助於胞漿內包涵體（即Negri體）的形成。Negri體在歷史上曾具有重要的診斷價值，代表了病毒在細胞內特定分區的複製和組裝。N蛋白為群（group）特異性抗原。
3）基質(M)蛋白維持病毒內外蛋白之間的結構特徵。此外，M蛋白在病毒複製和組裝中也有作用。與P蛋白一起，M蛋白通過調節細胞信號參與了逃避先天免疫反應的過程。
4）外部的糖蛋白(G)介導與宿主受體(如神經元細胞粘附分子和p75NTR等)的附著，以及病毒與細胞核內體膜（endosomal membranes）的融合，使病毒基因組能釋放到細胞的細胞質中。宿主在檢測到G蛋白後將導致病毒中和抗體(VNA)的形成，VNA是主要的免疫效應因子。G蛋白為屬內的血清型特異性抗原。自20世紀50年代以來，在麗沙病毒屬內已經發現了16種以上的病毒，既有已確定的，也有推測的。其中，狂犬病毒(RABV)是該屬的模式種和最重要的成員。
5）L蛋白除了在RNA合成中起主要作用外，還參與mRNA的戴帽和轉錄起始。
2. 病理生物學
與某些由節肢動物介導、主要通過血源途徑傳播的彈狀病毒不同，麗沙病毒是典型的嗜神經病毒。在自然界中，麗沙病毒主要通過動物咬傷穿透皮膚進入體內而傳播。病毒粒子在唾液腺中大量分泌。它們可能在入侵處原地複製，也可能不複製。病毒粒子通過外周運動神經元軸漿內的微管逆行，沿向心方向轉運到中樞神經系統(CNS)，同時避開了血腦屏障。此後，所有受神經支配的器官內的病毒移動都具有離心性、順行性取向。這條通道包括作為病毒主要出口的唾液腺。潛伏期通常為暴露後4至6周。然而，潛伏期可能短至7-10天，或雖然罕見，但也有極個別宣稱長達一年的情況，這部分取決於病毒劑量、進入的途徑和嚴重程度。
在經歷不明確、非特異性的前驅症狀發作後，死亡前的發病期通常是7-14天。急性腦炎階段可表現為狂躁、激動狀態，也可表現為遞增性「啞型」狂犬病或麻痺性狂犬病。在確診病例出現臨床症狀後，極少報導有健康倖存者存在。
麗沙病毒不能穿透完整的皮膚。按便於操作的要求定義，狂犬病暴露就是感染性物質(如腦組織或唾液)發生穿透皮膚或黏膜的汙染。暴露後，阻斷增殖性麗沙病毒感染並隨後發展為急性腦炎的關鍵在於，在病毒能在中樞神經系統中複製之前，快速誘導免疫效應機制，實現病毒中和和清除。
3. 狂犬病毒的地理分布
除南極洲外，所有其他大陸都有狂犬病。大洋洲的大部分地區(不包括澳大利亞)被認為沒有狂犬病。澳大利亞是唯一一個沒有普通狂犬病毒（RABV）感染的大陸，但澳大利亞的飛狐(即狐蝠)和微型蝙蝠是麗沙病毒的儲存宿主。
犬類狂犬病在非洲和亞洲欠發達國家最為重要。今天，拉丁美洲的犬類狂犬病的疫源地已很少。所有發達國家都已消滅了犬類狂犬病毒的傳播，但狂犬病毒從現有疫源地重新入侵仍然是一個主要威脅。在充分的監測下，已知任何野生動物種群都可能使狂犬病持續存在，但主要是蝙蝠和食肉動物。
4. 狂犬病毒的儲存宿主
與其他某些疫苗可預防的病毒性疾病(如麻疹、脊髓灰質炎、水痘等)只有一個主要儲存宿主(即智人)不同，所有溫血脊椎動物都易受麗沙病毒感染。幸運的是，尚未記錄到患有狂犬病的鳥類。在哺乳動物中，狗是拉丁美洲、亞洲和非洲最不發達國家大多數人類狂犬病死亡的主要原因。野生食肉動物包括:歐洲的狐狸和浣熊；亞洲的雪貂獾、狐狸和貓鼬；非洲各地的胡狼和幾種貓鼬；以及北美的狐狸、浣熊和臭鼬。蝙蝠是全世界麗沙病毒的主要儲存宿主。儘管齧齒動物或其他小型哺乳動物分布廣泛且數量相對豐富，但在這些動物中還沒有記錄在案的儲存宿主。
流行病學上，所有的儲存宿主都是傳播媒介（vectors），但不是所有的傳播媒介都是儲存宿主。例如，目前還沒有已知的適應於貓的狂犬病毒，但受感染的貓會導致二次傳染給其他物種。其他動物往往是終端感染，如人類、家畜等（即不會在這些物種內、外繼續傳播）。雖然任何一個患有狂犬病的動物都可能成為另一個動物的傳染源，但對其溢出、維持和偶然宿主向儲存宿主轉化的潛在機制了解甚少。所有具有麗沙病毒感染危險的家畜均應接受暴露前預防（PrEP）。鑑於犬只對公共衛生的重要意義，大規模為犬只接種疫苗已被證明是一種減少狂犬病相對風險的有效方法。
（本文綜合自網絡、嚴家新科學網博客，僅供科學參考，轉載請註明來源）
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