自身免疫性垂體炎,少見但不應忽視

作者：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌代謝病科    楊祖威  孫首悅

自身免疫性垂體炎是一種由於自身免疫反應引起的垂體炎症性疾病，臨床主要表現為垂體腫大和垂體功能低下。據其病因，可分為原發性垂體炎和繼發性垂體炎(表1)。本文接下來著重闡述淋巴細胞性垂體炎的診治進展和兩個近幾年新認識的垂體炎：細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)抗體相關性垂體炎和IgG4相關性垂體炎。

一、流行病學特點

儘管自身免疫性垂體炎是少見病，近年來隨著對該病的逐漸認識及臨床診斷水平的提高，尤其是影像MRI的技術進步，被診斷的病例越來越多，但其具體發病率尚不清楚。Honegger等分析了從1982至1995年在德國收集的2 362例臨床樣本，發現了7例(0.3%)自身免疫性垂體炎。Leung等[10]報導從1992至2003年間在美國行經蝶垂體腫塊切除術的2 000例患者中有13位(0.65%)術後病理顯示為自身免疫性垂體炎。

淋巴細胞性垂體炎是自身免疫性垂體炎最常見的亞型，因此許多學者、臨床醫生常把自身免疫性垂體炎默認為淋巴細胞性垂體炎。

二、發病機制

目前基本認同自身免疫性垂體炎是由於自身免疫反應引起，但具體的自身免疫機制尚不清楚。有學者認為可能的機制是胎盤和垂體共同表達某種抗原或高度同源性的抗原，妊娠時母體免疫系統攻擊胎盤抗原，同時交叉損傷垂體表達的抗原，引起垂體特異性炎症。目前已知胎盤絨毛膜生長催乳激素與垂體分泌的生長激素具有高度同源性。也有學者認為該病是由免疫系統直接攻擊垂體抗原所致，但什麼原因啟動這一免疫攻擊尚不清楚。

三、臨床症狀

自身免疫性垂體炎的臨床症狀可總結為5個方面。

1.顱內佔位引起的症狀：

這是最常見的症狀，常突然發生，表現為頭痛、噁心、嘔吐、嗜睡等顱高壓症狀。腫塊向上生長侵犯視交叉，可引起視力下降、雙顳側偏盲；向兩側生長侵犯海綿竇裡的第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對腦神經，可引起眼肌麻痺、眼球運動障礙；若病變侵犯硬腦膜，還可出現腦膜炎的臨床表現，如頭暈、嘔吐、頸強直等。

2.垂體前葉功能低下症狀：

淋巴細胞攻擊垂體前葉激素分泌細胞，引起垂體前葉激素分泌缺陷，常隱匿出現。可以表現為全垂體功能減退，也可表現為單一某種激素的分泌減少。最常見的是促腎上腺皮質激素分泌功能減退，臨床表現為頭暈、噁心、嘔吐、低血壓、陰毛腋毛脫落等不適，症狀嚴重時可表現為急性腎上腺皮質功能不全，引起患者死亡；其次是甲狀腺軸功能減退，表現為表情淡漠、反應遲鈍、心率緩慢、心音低鈍、畏冷、體重減輕等；接下來是性腺功能減退，在女性表現為閉經、性慾減退、乳腺及生殖器萎縮等，在男性表現為性慾下降、陽痿等；催乳素缺乏較少見，主要表現為女性產後不能泌乳；生長激素缺乏更加少見。

3.中樞性尿崩症表現：

此乃淋巴細胞性漏鬥神經垂體炎的特徵性症狀，可能是由免疫細胞直接破壞神經垂體及漏鬥引起，也可能是神經垂體及漏鬥受腫塊擠壓所致，臨床表現為多飲、多尿，尿比重和尿滲透壓降低，血滲透壓升高等。

4.高催乳素血症：

出現在約1/4的自身免疫性垂體炎患者中，表現為閉經和(或)溢乳。

5.伴發其他自身免疫性疾病症狀：

近30%的自身免疫性垂體炎患者會伴發其他自身免疫性疾病，其中最常見的是橋本甲狀腺炎和Graves病，相對少見的有Addison病、1型糖尿病、甲狀旁腺功能減退症、慢性萎縮性胃炎、惡性貧血等。

四、影像學及病理學特徵

淋巴細胞性垂體炎的影像學診斷主要依賴於MRI，其MRI特點為：(1)垂體瀰漫性增大，可擠壓視交叉、海綿竇。(2)垂體柄增粗，但無偏移。(3)增大的垂體T1加權像為低信號或等信號，T2加權像為高信號。(4)增強掃描病變明顯均勻強化，可出現硬腦膜尾徵。垂體後葉受累時，其在T1加權像上顯示的正常高信號消失。(5)垂體炎晚期也可表現為垂體體積縮小，甚至空蝶鞍。

病理上，淋巴細胞性垂體炎早期大體標本顯示不同程度的垂體增大，質地較堅韌，鏡檢顯示大量淋巴細胞、漿細胞及散在的嗜酸性粒細胞、肥大細胞等炎症細胞浸潤，沒有肉芽腫和多核巨細胞形成。淋巴細胞可聚集成生發中心，免疫組化提示浸潤的淋巴細胞主要是CD4＋T細胞和B細胞。隨著病程進展，垂體組織還可發生不同程度壞死、萎縮、纖維化。

五、免疫學檢查

抗原抗體滴度測定是許多自身免疫性疾病的重要輔助檢查手段，可協助診斷、反應病情進展或評價治療效果。尤其是自身免疫性垂體炎病理活檢的不易操作及有創性，許多科學家都致力於發現自身免疫性垂體炎的免疫學標誌物。高滴度的抗垂體抗體，尤其是高滴度的抗GH抗體，對垂體炎的診斷意義較大。

六、診斷與鑑別診斷

目前淋巴細胞性垂體炎的診斷多用排除法。首先，根據臨床症狀及影像學表現，結合內分泌實驗室檢查結果建立可疑垂體炎診斷，如果同時符合上述流行病學特點，且抗垂體抗體或其他自身免疫性抗體高滴度陽性，則高度懷疑；其次，排除所有可能的繼發性垂體炎，並與以下鑑別診斷仔細鑑別。最後，根據病理結果確診，可行經蝶垂體穿刺活檢術或通過術後病理檢查確診。但由於確診方法有創，通過病理確診的必要性還有待商榷，部分學者認為如果高度懷疑，可先用糖皮質激素診斷性治療，2周後複查垂體MRI，如果腫大的垂體縮小、增粗的垂體柄變細或臨床症狀明顯減輕，則支持診斷，暫無必要進行病理活檢。

診斷淋巴細胞性垂體炎時需與以下疾病仔細鑑別。

1.肉芽腫性垂體炎和黃瘤病性垂體炎：

這兩種垂體炎也屬於原發性垂體炎，但對腎上腺皮質激素治療無效；淋巴細胞性垂體炎和肉芽腫性垂體炎都可引起全垂體炎，而黃瘤病性垂體炎只局限於垂體前葉，且不會壓迫視交叉。

2.垂體瘤：

垂體炎表現為垂體激素分泌的減少，而功能性垂體瘤往往表現為垂體功能激素分泌的亢進，其他激素正常或降低；對於非功能性垂體瘤，也可表現為垂體激素分泌減退，常最先影響促性腺激素和生長激素，而垂體炎最常影響腎上腺皮質軸，其次是甲狀腺軸和性腺軸，生長激素減少的情形較少見。影像學對於鑑別垂體炎和垂體瘤十分重要。

3.希恩症候群(Sheehan syndrome)：

希恩症候群常出現於產後，表現為垂體功能減退，易將垂體炎誤診為希恩症候群。但希恩症候群有分娩時大量出血史，最常影響性腺軸，臨床表現為長期衰弱無力，無乳汁分泌，閉經，陰毛腋毛脫落等，MRI顯示垂體萎縮，密度顯著減低，甚至在蝶鞍區出現空腔回聲。

4.生殖細胞瘤：

鞍上區的生殖細胞表現為垂體功能低下和尿崩症，MRI顯示垂體柄增粗，垂體後葉高信號消失，這些與垂體炎都很相似，但生殖細胞瘤多發生於兒童，檢測腦脊液和血清中絨毛膜促性腺激素水平和比例可協助診斷，且此病對放射治療較敏感。

5.顱咽管瘤：

顱咽管瘤也可表現出顱內佔位、垂體分泌功能減退、尿崩症等症狀，但其多發於兒童及青少年，好發於鞍上，CT可協助診斷，主要表現為鈣化。而垂體炎病變位於鞍內區，很少出現鈣化。

另外，當垂體炎表現為以垂體柄增粗為主時，兒童患者需與組織細胞增生症X、顆粒細胞瘤相鑑別，成人需與結核、結節病、漿細胞瘤及淋巴瘤等疾病相鑑別。

七、治療與預後

與其他自身免疫性疾病一樣，自身免疫性垂體炎的病程也呈現出反覆緩解與復發的特點，其治療目標主要是縮小腫塊大小、替代缺乏的激素和緩解高催乳素血症。

1.縮小腫塊大小：

(1)內科免疫治療：免疫治療是自身免疫性垂體炎的首選治療方法，可緩解垂體炎症，縮小腫塊大小。常用糖皮質激素大劑量衝擊治療，但激素的具體用法尚未達成共識。(2)外科手術治療：手術切除垂體腫塊是縮小垂體腫塊大小的最有效方式，而且可以提供病理標本有助於明確診斷，但因其可造成醫源性垂體功能低下且容易復發，臨床上需慎用。只有當患者有明顯的進行性加重的視覺損害症狀或其他嚴重顱內佔位症狀，或免疫治療無效時，才推薦手術治療。現代垂體手術多採用內鏡下經蝶垂體切除術，手術切除1/3～1/2的垂體即可，沒必要完全切除。(3)放射治療：立體定向放射治療和γ刀手術治療均能成功治療免疫治療和手術治療無效或反覆復發的患者，但還需要大樣本隨機對照試驗評價證明其安全性和有效性。

2.激素替代：

但垂體激素分泌缺乏的患者需要進行長期的激素替代治療，針對患者缺乏的不同激素進行補充，治療過程中要定期檢測激素水平，調整藥物劑量。對於存在尿崩症的患者，可予去氨加壓素(彌凝)等抗利尿激素進行治療。

3.治療高催乳素血症：

溴隱亭能改善患者的高催乳素血症，同時改善視野缺損情況，但對垂體的大小無明顯影響，對整個病程的進展意義也不大。

至於預後，經過上述縮小垂體腫塊的治療，大多數(68%)患者顱內佔位症狀能夠改善，但長期有激素缺乏症狀，還需激素替代治療。18%的患者能夠完全治癒，不再需要進一步治療。6%的患者會反覆復發，多次復發的患者垂體會隨著病程延長逐漸萎縮，在MRI上顯示為空蝶鞍。6%的患者死於腎上腺皮質功能不全、感染等，剩餘的2%是可自行緩解的患者。

八、CTLA-4抗體相關性垂體炎

CTLA-4又名CD152，表達於活化的調節T細胞表面，當其與抗原提呈細胞表面的相應受體結合後可負向調節T細胞的活化，如果CTLA-4被阻斷，T細胞則持續活化。這一原理被運用到腫瘤的免疫治療中，研發出一些免疫抗腫瘤藥物。目前已進入臨床應用的CTLA-4阻斷劑有Ipilimumab和Tremelimumab，多用於轉移性黑色素細胞瘤及腎細胞癌、肺癌、前列腺癌和胰腺癌等幾種晚期腫瘤的治療，但抗腫瘤同時會引發一些自身免疫功能紊亂，即免疫相關不良反應。

因此類垂體炎見於用CTLA-4抗體治療的上述幾種腫瘤患者中，故發病年齡較大(55±10歲)，男性多見。其發病機制尚不清楚。

認識到垂體炎的嚴重性，臨床醫生在用CTLA-4抗體治療腫瘤患者時，需保持警惕，定期檢查血壓、血糖、血常規、血滲透壓、電解質、腎上腺皮質軸激素、甲狀腺軸激素、性腺軸激素、催乳素及顱腦MRI等，以便及時發現繼發性垂體炎。

九、IgG4相關性垂體炎

IgG4相關性垂體炎是IgG4相關性疾病中的一種，其中大多數病例在日本發現，具體原因不清，可能與人種有關。IgG4相關性垂體炎與其他類型垂體炎的主要區別在於其血清IgG4濃度升高，垂體組織活檢可發現IgG4陽性漿細胞，發病機制尚不清楚，可能與白細胞介素(IL)-4、IL-5、IL-13促進IgE向IgG4轉化有關。2011年Leporati等通過文獻複習提出了IgG4相關性垂體炎的診斷標準：(1)垂體組織病理：單核細胞浸潤，淋巴細胞和漿細胞富集，每高倍鏡視野IgG4陽性漿細胞≥10個；(2)垂體MRI：蝶鞍處腫塊和(或)垂體柄增粗；(3)其他受累器官生物活檢發現IgG4陽性漿細胞；(4)血清IgG4濃度大於140 mg/dl；(5)激素治療後垂體腫塊迅速縮小，症狀改善。當滿足標準(1)或標準(2)和(3)或同時滿足(2)、(4)、(5)，即可診斷。

十、小結

本文介紹了自身免疫性垂體炎的最新分類，並對其最常見的類型——淋巴細胞性垂體炎以及近年來隨著Ipilimumab等抗腫瘤藥物的應用發病率逐漸上升的繼發性垂體炎——CTLA-4抗體相關性垂體炎和新認識的IgG4相關性垂體炎，從流行病學特點、發病機制、臨床診治等幾個方面作了綜述，以便為臨床醫生提供診療參考。

來源：中華內分泌代謝雜誌, 2015,31(11): 1008-1012.

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