ONCOGENE: 抗癌衛士-核糖體蛋白的新角色

2014年3月21日電 /生物谷BIOON/ -- 腫瘤抑制基因p53是迄今發現的與人類癌症相關性最高的基因：p53基因在約50%的腫瘤組織中是突變的；而在另50%的腫瘤中，p53活性被其他癌基因（如，MDM2）所抑制。在腫瘤細胞受到外界壓力情況下，如化學或者放射治療，野生型p53基因的活性會被激發，進而達到抑制腫瘤生長的目的。

來自美國杜蘭大學的科學家們最新研究發現核糖體蛋白S14可以特異性與MDM2相互作用、抑制MDM2對p53的泛素化降解，從而促進p53蛋白活性。研究還表明，在肺癌和直腸癌細胞中，大量核糖體蛋白S14的存在會阻滯細胞周期和抑制腫瘤細胞的生長。該項研究成果在國際著名腫瘤期刊Oncogene上發表。該論文第一作者Xiang Zhou博士還作為項目負責人或參與者發現核糖體蛋白S14、L5和L11可以直接調控癌基因Myc的轉錄活性，並且在J Biol. Chem.、Oncogene、Genes & Cancer等期刊上發表了一系列原創性研究成果。

Xiang Zhou博士認為，幾乎所有的核糖體蛋白都應該有除核糖體裝配之外的功能，而且從大量研究證據來看，單個核糖體蛋白發揮的功能傾向於抑制細胞生長。以核糖體S14為例，在具有野生型p53的腫瘤中，S14可以激活p53從而抑制腫瘤生長；而在p53突變的腫瘤中，S14又能通過抑制癌基因Myc來達到抑癌目的。核糖體蛋白是細胞內一類極其豐富的蛋白，在一定條件下，這些大量的具有抗癌潛力的分子將在人們的癌症治療中發揮難以想像的重要作用。

既然核糖體蛋白是組裝核糖體的基本原件，那麼，在何種條件下，這些核糖體蛋白會脫離核糖體裝配體系，即不參與核糖體的生物合成，而行使抑癌功能呢？Xiang Zhou博士的解釋是，很多抗癌藥物或者放射治療都會使核糖體合成機制受到不同程度的影響，導致大量游離的核糖體蛋白無法裝配成核糖體，而是作為腫瘤抑制因子調控腫瘤細胞的生長。

目前，能否抑制核糖體的生物合成已成為抗癌藥物研發的重要依據，其原因有：（1）會產生大量游離的核糖體蛋白，激活抑癌基因（如：p53）並抑制癌基因（如：Myc），從而限制腫瘤細胞的生長；（2）腫瘤細胞的無限快速增殖的特性決定了其核糖體的生物合成異常高效，對核糖體生物合成的幹擾將從根本上影響細胞內整體蛋白質合成效率，進而抑制腫瘤細胞的增殖；（3）對核糖體生物合成的幹擾比起傳統的通過引發DNA損傷來激活p53、誘導細胞凋亡，毒副作用更小。核糖體蛋白抑癌功能的發現為抗癌藥物的研發提供了新的理論基礎和研究方向，具有重要的學術價值和臨床意義。（生物谷Bioon.com）

 

相關英文摘要：

 

Oncogene doi:10.1038/onc.2012.63

 

Ribosomal protein S14 unties the MDM2–p53 loop upon ribosomal stress

X Zhou, Q Hao, J Liao, Q Zhang and H Lu

Department of Biochemistry & Molecular Biology and Cancer Center, Tulane University School of Medicine, Louisiana, LA, USA.

 

The MDM2–p53 feedback loop is crucially important for restricting p53 level and activity during normal cell growth and proliferation, and is thus subjected to dynamic regulation in order for cells to activate p53 upon various stress signals. Several ribosomal proteins, such as RPL11, RPL5, RPL23, RPL26 or RPS7, have been shown to have a role in regulation of this feedback loop in response to ribosomal stress. Here, we identify another ribosomal protein S14, which is highly associated with 5q-syndrome, as a novel activator of p53 by inhibiting MDM2 activity. We found that RPS14, but not RPS19, binds to the central acidic domain of MDM2, similar to RPL5 and RPL23, and inhibits its E3 ubiquitin ligase activity toward p53. This RPS14–MDM2 binding was induced upon ribosomal stress caused by actinomycin D or mycophenolic acid. Overexpression of RPS14, but not RPS19, elevated p53 level and activity, leading to G1 or G2 arrest. Conversely, knockdown of RPS14 alleviated p53 induction by these two reagents. Interestingly, knockdown of either RPS14 or RPS19 caused a ribosomal stress that led to p53 activation, which was impaired by further knocking down the level of RPL11 or RPL5. Together, our results demonstrate that RPS14 and RPS19 have distinct roles in regulating the MDM2–p53 feedback loop in response to ribosomal stress.