作者 | @HXQHXQ
校對 | @EffieLiu
審稿 | @insoulter
編輯 | @Air
提到動物實驗，不管是業內人士還是外行人，肯定都會想到一種小動物——「小白鼠」。是的，實驗小鼠作為一種模式生物，由於其體型小，飼養管理方便，生產繁殖迅速，在生物學研究中廣泛應用並做出了很大貢獻。但是，實驗小鼠可不僅僅是「小白鼠」，還有「小黑鼠」、「小褐鼠」、「小花鼠」……而且，實驗小鼠的區分可不只是毛色這麼簡單，裡面的學問可大著呢。下面，我們就來談談實驗小鼠的那些事。
自古以來，老鼠在中國人心中的地位就極低，從「老鼠過街，人人喊打」「一顆老鼠屎壞了一鍋湯」等等這些諺語中可見一斑。然而，不同的土壤孕育不同的文化，在印度安得拉邦的代什諾蓋（Deshnok）村，老鼠的地位一下子提高到了神的級別，這裡的卡爾尼馬塔神廟（Karnimata Temple），專門供奉老鼠，那裡的民眾認為老鼠是女神Durga的化身，在這座寺廟裡生活著數萬隻老鼠，有專人為他們提供食物，在這裡傷害老鼠被認為是極大的罪過。
圖 1 印度聖鼠廟
人類與鼠的關係一直在變化著，上世紀五六十年代，我國曾開展了瘋狂的「除四害」運動，老鼠作為四害之一在當時被列為必須要被消滅的動物，但隨著我們對於物種多樣性和生態平衡的認識不斷加深，鼠與人類漸漸得以在各自的領地內和諧共存。在今天，鼠科動物中的一些鼠種甚至憑藉他們超出常鼠的顏值和賣萌技能，俘獲人類的芳心，讓不少人心甘情願地為他們「鏟屎」，其中的優秀代表是踩轉輪的倉鼠和肉嘟嘟的荷蘭豬（它的另一個名字是豚鼠）。
圖 2 倉鼠和它的表情包
圖 3 荷蘭豬
那麼鼠又是怎樣從米缸進入實驗室，怎樣從不見天日人人喊打的偷竊者，變成科學家們依賴的實驗貢獻者的呢？
一般，實驗中所使用的老鼠可以分為mouse和rat，我們分別稱其為小鼠和大鼠，注意嘍，二者的區別不僅僅在體型上，這兩大類實驗鼠完全是兩個不同的物種。小鼠一般是指小家鼠，學名Mus musculus，而大鼠別名為褐鼠、大白鼠等，其祖先是由褐鼠演變而來，學名Rattus norvegicus，他們的生理結構、生活習性和研究用途都有比較大的差別。由於小鼠更廣泛地被用於生物學實驗，所以本文將主要介紹實驗小鼠（laboratory mouse）。
從16世紀起，小鼠就被少數西方科學家用於比較解剖學研究，19世紀，孟德爾曾試圖用小鼠毛色來進行遺傳學研究，但是他的上級嫌棄小鼠氣味太重，於是孟德爾這才改用豌豆來做實驗，從豌豆中發現了遺傳學兩大定律。
現在我們在使用的很多小鼠品系，都可以追溯到美國麻薩諸塞州的格蘭比的一個農場。農場主Abbie Lathrop——人們稱她為「格蘭比的小鼠女人」，她在她的農場中飼養並出售來自世界各地的不同品種的小鼠。
20世紀初，孟德爾遺傳定律在沉寂了三十餘年後被人們重新重視，許多科學家紛紛在小鼠上驗證孟德爾遺傳定律，其中包括William Ernest Castle和Lucien Cuénot，他們的工作證明了孟德爾遺傳定律在動物中也是適用的，因此開啟了哺乳動物遺傳學研究的時代。走在時代前列的領頭人是Clarence Cook Little和Halsey Bagg。
Clarence Cook Little當時是哈佛大學的大學生，師從William Ernest Castle，他希望得到更均質且穩定的小鼠品種用於研究。他從Abbie那裡購買小鼠，然後讓小鼠兄妹間近親繁殖了近20代，最後他得到了DBA小鼠（毛色為淡棕色）——歷史上第一個小鼠近交系，這也意味著現代實驗室小鼠的誕生。
另一邊，紐約紀念醫院的Halsey Bagg繁育了白化小鼠，世界各地的研究者利用Bagg的白化小鼠創造了許多新的小鼠近交系。哥倫比亞大學的Leonell Strong將Bagg的白化雌鼠和Little的白化雄鼠交配，經過很多代近親繁殖之後產生了新的近交系——品系A，該品系的肺癌發生率很高。Strong還將品系A小鼠與DBA小鼠繁殖在一起，創造了C3H品系，該品系的每隻雌鼠都會在六個月大時罹患乳腺癌。1922年，冷泉港的研究者E.C. MacDowell用Bagg的白化小鼠創造了BALB/c小鼠。除了毛色稍微溫和（白色、淡棕色）的小鼠，1921年Little用Abby Lathrop的小鼠株交配獲得毛色為黑色的C57BL小鼠。
圖 4 幾種常見的實驗小鼠品系
1929年，Little在緬因州創立了Jackson laboratory，向全世界的實驗室提供小鼠，到今天，Jackson lab生產的小鼠已經成為很多生物學研究的標準工具鼠，每年有超過300萬隻JAX小鼠被輸送到世界各地的實驗室。
20世紀70年代末80年代初，分子生物學的興起將小鼠研究帶入了基因修飾的新時代。1980年，耶魯大學的Jon Gordon和Frank Ruddle通過原核注射受精卵創造了第一隻轉基因小鼠。隨後，Mario Capecchi和Oliver Smithies製造出第一批基因敲除小鼠。現在，對小鼠基因的改造隨著新技術的不斷湧現變得更加容易，利用CRISPR基因編輯技術得到一隻基因敲除小鼠只需要一個月左右的時間。經過遺傳改造的小鼠也越來越適應科研人員的不同研究需要，比如基於Cre-loxP系統的條件性基因敲除小鼠可以實現誘導且組織特異性的基因敲除。
經過幾百年的發展，實驗小鼠作為研究工具越來越符合科研上的多種要求，越來越為我們所用，整個的小鼠繁育、飼養、買賣和實驗體系已經相當成熟。
說完了歷史，那麼現在的實驗室小鼠研究是怎麼樣的呢？每當我跟別人提及我在利用小鼠進行生物學研究，幾乎每個從未做過這一行的人都表示不太了解我的工作，其中有一半的人非常好奇，甚至在我告訴他們母鼠一窩可以生十幾隻小鼠時吃驚到下巴都要掉了，另一半的人則不加掩飾地露出五官擰在一起的表情，並叫我不要再繼續說下去了。這也是我想寫這篇文章的原因，還不快搬著小板凳來聽聽你們對實驗小鼠有多大的誤會，小鼠表示很委屈。
這可真是冤枉小鼠們了。毫不誇張地說，正規的小鼠飼養環境非常乾淨，甚至比我們的生活環境都要乾淨。小鼠飼養在專門的動物房裡，一般的科研和教學機構都會專門開闢場地用於飼養實驗動物。這樣的動物房在建設時就配套建設屏障環境設施，可以滿足無特定病源體(Specific Pathogen Free, SPF)級實驗動物。屏障系統相對封閉，進出屏障的人員、動物和所有物品都要經過嚴格的微生物控制，甚至是空氣都要經過多級過濾除菌才能進入屏障。在我們艱難地呼吸著帝都的霧霾時，小鼠們卻絲毫不用擔心PM2.5指數。
其實呢，現在的實驗小鼠經過人工繁育這麼多年，早已不像野生家鼠那樣兇猛，實驗小鼠幾乎已經喪失了他們祖先的全部野性。我們做實驗時，把鼠籠的蓋子打開，小鼠們也不會「越獄」，只是會好奇地探出頭來嗅一嗅，然後接著享受在鼠籠在有吃有喝的美好生活。在操作實驗小鼠時，只要掌握正確的抓取手法，小鼠也很難對操作人員發動攻擊，畢竟這小傢伙即使到成年也就半個iPhonePlus那麼大。
Emmmm…解剖小鼠的場面確實有點血腥，但是這也確實是出於科學研究的需要，新的科學發現和人類醫學的進步不是憑空而來的，正是有了這些人為批量生產的實驗動物奉獻，我們才能獲得例如環境或基因與疾病發生等各方面明確的因果關係，才能不斷推動科學的進步和發展，解決人類面臨的棘手問題。所以，對於實驗動物，我們應該持有的態度是感激和敬畏，而不是嗤之以鼻，畢竟，他們是為我們每一個人的生命健康而犧牲，他們與我們每一個人都有關。
圖 5 實驗鼠雕塑 （為紀念為生物學研究獻身的實驗鼠，俄羅斯新西伯利亞細胞學和遺傳學研究所內豎立著實驗鼠編織DNA鏈的雕塑）
在進行動物實驗時，為了保證實驗結果的真實性和有效性，保證實驗結果能反映小鼠的正常生活狀態，最大程度上減小實驗操作對小鼠的影響是非常重要的。對小鼠造成傷害，無論是生理上的損傷還是心理上的恐懼，都會影響小鼠的狀態，造成實驗結果的偏差。所以說，減輕小鼠在實驗中的痛苦不僅是出於人道主義，更是實驗專業性和準確性的要求。
優秀的實驗者擁有紮實的實驗技能，能夠麻利且準確地完成所有操作，給小鼠造成的痛苦最小。有些剛剛接觸動物實驗的新手，動手時猶豫不決，又害怕又同情，一次又一次操作不成功，實驗過程拖得很長，無疑是對實驗者和小鼠的雙重折磨。所以，熟練運用正確的小鼠操作手法，對於減輕小鼠在實驗中的痛苦是十分重要的。
此外，人們也越來越重視實驗小鼠的福利問題。已有很多研究結果顯示，生活在相對豐富環境中的小鼠比那些匱乏環境中的小鼠學習能力更強，患癌症和其他神經系統疾病的風險更低。小鼠的飼養越來越正規和專業：保證小鼠飼養環境的潔淨和相對隔離，將小鼠飼養在屏障系統內；增加鼠籠內的環境設施，包括為小鼠提供多種玩具，比如做窩的半圓頂和供其娛樂的管迷宮和轉輪；增加對小鼠的照料，定時更換鼠糧和墊料，關注小鼠健康狀況等。
圖6 豐富的小鼠飼養環境
這樣默默無聞的實驗小鼠們，為我們的科學進步貢獻了很大的力量。他們被製作成癌症、帕金森症等人類疾病的小鼠模型，幫助我們了解疾病從而治療疾病；他們被人為造成基因突變，幫助我們了解基因和蛋白質的功能；他們被置於多種刺激條件下，便於我們研究個體對環境刺激的反應；他們嘗遍各種化合物，安全有效的藥物才得以用在我們身上。
總之，實驗小鼠們為我們的科學發展和醫學進步做出了不可磨滅的貢獻，謹以此文，希望讓大家了解實驗小鼠，消除誤解，並對他們報以尊重和感恩。
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參考資料：
https://www.the-scientist.com/research/test-tubes-with-tails-53717
https://www.cancerresearch.org/blog/november-2014/birth-of-the-lab-mouse
http://www.sciencemag.org/news/2018/02/are-happy-lab-animals-better-science?utm_campaign=news_weekly_2018-02-09&et_rid=99852433&et_cid=1841749
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