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認知與行為
由丘腦引發的回憶
Pardi et al., Science
@Veronica
深秋下雨天早上，你一個人宅在家裡，耳機裡傳來電臺的旋律。電臺的口水歌太嘈雜，似乎想用強烈的鼓點聲試圖引起你的注意。於是你跳到下一首，此時，耳邊響起了熟悉的音樂，你的思緒一下子回到了那個特別的日子，也跟著廣播的旋律哼出聲來。
在神經生物學中，嘈雜的電臺口水歌屬於顯著（salient）的刺激，它介導自下而上（bottom-up）的、由更低級、更具體信息到更高級、更整體抽象信息的編碼和傳遞。相反的，當你聽到熟悉的音樂，回憶浮現，唱起歌來時，大腦則屬於自上而下（top-down）的，由高級到低級信息的編碼和傳遞。最近來自德國馬普所的一群科學家研究告訴我們，這種自上而下、由聲音引發的聯想記憶不僅僅在大腦皮層之間傳遞，還需要通過丘腦中一個重要的高階聽覺區——高階內側膝狀體（higher order-medial geniculate， HO-MG）來介導。
通過病毒示蹤，在體光遺傳並結合電生理技術，研究者首先發現HO-MG直接投射到二級聽覺皮層（AuV）的第一層，分別能激活與聽覺聯想記憶密切相關的皮層第一層中間神經元和第二/三、五層椎體神經元。而作為自上而下的環路的典型特徵之一，HO-MG同時還接收來自很多不同腦區的投射，為HO-MG對其他腦區提供反饋信息大開方便之門。
既然HO-MG能投射到AuV中與記憶相關的神經元，它是否能直接向AuV傳導與記憶有關的信息？研究者採用了辨別性威脅條件學習範式（discriminative threat conditioning，DTC）：在習慣化階段（habituation）讓小鼠聽兩種不同的聲音作為條件刺激（conditioned stimuli），然後在習得階段（acquisition）只讓其中一種聲音與足部電擊（非條件刺激）配對，最後，為了衡量聯想記憶的強度與HO-MG到AuV環路的關係，在回想階段（recall），他們一方面通過鈣信號雙光子成像法記錄小鼠在AuV中來自HO-MG投射的突觸扣節（bouton）的鈣活性，一方面記錄小鼠在條件刺激下的凍結（freezing）行為。
他們發現，在回想階段，AuV活躍的突觸扣結數目足足比學習前增加了77%，不僅如此，對條件刺激響應的突觸扣結鈣活性比習慣化階段時的也更持久，更強。從時間上來看，這些突觸扣結鈣信號開始活躍的時間也多鎖定在條件刺激開始的時候，並早於凍結行為表現出來的時間。這些結果說明，HO-MG能夠向AuV傳導記憶有關的信息，指導小鼠做出相應的行為。而如果用破傷風毒素（tetanus toxin，TeNT）抑制HO-MG的突觸活性，則發現在回想階段，小鼠與條件刺激相關的記憶受到了損害——這種損害並不存在於習慣化階段的感知過程，也不存在於和聽覺無關的記憶中。
- Pardi et al., Science -
自上而下的傳導通常不依賴於局部環路的調節，有趣的是，這次研究者竟意外發現 HO-MG對AuV的投射還受到另一種特殊的中間神經元——神經膠質細胞（neurogliaform interneuron）的調控：在聽覺皮層第一層的這類神經膠質細胞能釋放γ-氨基丁酸（GABA），通過與HO-MG神經元上的γ-氨基丁酸β受體（GABABR）結合，從而抑制HO-MG的活性。而如果用光遺傳技術激活這類神經膠質細胞，AuV處的HO-MG突觸扣結的鈣活性就大大減弱了。
最後，HO-MG-AuV是否也會參加自下而上的調控呢？當研究者提高了條件刺激聲音的強度，再去分析突觸扣結的活性程度的時候，竟發現了與自上而下調控的結果截然不同的現象：突觸扣結的活躍程度隨著聲音強度的提高變低了，它們對條件刺激的響應延遲也越來越長——由此看來，自上而下和自上而下是兩種完全不同的調控方式，這或許也部分解釋了你聽不同音樂時會有完全不同反應的原因。
doi: 10.1126/science.abc2399
更多地贏，還是贏得更多：
哪種驚喜可以左右情緒？
Blain & Rutledge, eLife
@肖本
外在的獎勵無時無刻不在影響我們的情緒。以往研究認為，獎賞本身並不是最重要的，意外的收穫——或者說獎賞預測誤差（reward prediction error，RPE）——才是快樂的源泉。但是，如果我們還需要額外學習在任務中獲得獎勵的概率，那麼我們理當會對獎勵的有無以及獎勵的大小產生不同的預期。除卻RPE之外還會產生概率預測誤差（probability prediction error，PPE），也就是輸贏的結果與輸贏預期之間的差值。這種情況下，到底是哪種「意外的驚喜」會讓我們開心呢？舉例來說，為賽車下注時，每次比賽後的收益可以影響你的心情，但自己看中的車若能成功奪冠，大概也是別樣的快樂。
- Blain & Rutledge, eLife -
近日，一項研究正是通過模擬押寶賽車的方式分離了RPE和PPE對於情緒的影響。如上圖所示，在這一實驗中，兩輛車中比較好的有80%的概率取勝，而同「押寶」類似的是，猜對勝者後的獎勵將被提前給出（例如圖示的60分與10分、80分與40分）。另外，兩輛車的取勝率在穩定的環境中會保持不變，在易變性（volatility）高的環境中則要在每20次比賽後交換。同時，受試者將被這一環境是穩定的還是易變的。每三輪或四輪比賽後，他們還需要回答「你現在有多快樂（happy）」這一問題，以確定其情緒。
通過對比不同的模型，研究人員發現，最能解釋被試「押寶」決定（decision making）的模型既考慮輸贏的概率，也考慮獎勵的大小。但在擬合自我報告的快樂方面，如果模型參數均相同的情況下，則一個只考慮預期概率以及PPE的模型，比考慮預期獎勵和RPE的更為合適。這或許是因為獎勵的數值已經給出，因此人們雖然需要將其納入考量，卻並不需要對此進行預測和學習。下圖顯示的就是前一種模型在穩定和易變兩種環境中的表現。
- Blain & Rutledge, eLife -
和以往研究結果吻合的是，易變的環境中，學習速率（learning rate）會提升，而自我報告的快樂也會少幾分。有趣的是，對於解釋快樂程度的模型，PPE的權重在穩定而不是易變的情況下會更高，且這一區別與學習速率無關。在心理層面解讀，這似乎說明，PPE這一學習相關的變量影響快樂的程度，很可能要取決於環境的易變性。最後，觀察每個受試者在臨床自陳量表中表現出的抑鬱性症狀（depressive symptoms），研究者還發現，只有在高易變性的環境下，快樂的平均值才顯著地與抑鬱性症狀呈負相關。總之，獎賞的多少乃至RPE均不能解釋人類的悲歡，快樂情緒的根源或許取決於人們在不同測試中所學習的變量和所要關注的預測誤差。
doi: 10.7554/eLife.57977
疾病與治療
阿爾茨海默氏病新標誌：
重度反應性星形膠質細胞
Chun et al., Nat. Neurosci
@圖圖
阿爾茨海默氏病（AD）現在已是廣為人知的「老人病」，它是一種緩慢卻持久並隨著時間不斷惡化的神經退行性疾病。病患會從開始記不住剛剛發生的事情到後來無法正常說話自理直到死亡，這一段漫長的時光不僅折磨著病人也消耗著所有的家庭成員。然而，雖然科研界對AD的研究已達百年之久，但我們對它的認識仍然少之又少，所以時至今日如何預防或者治療這個疾病依舊困擾著我們。長久以來，我們致力於攻克β-澱粉樣蛋白（Aβ）或澱粉樣蛋白斑塊（Tau），相信他們是AD的幕後真兇，然而，越來越多的證據指出這些曾經我們堅信的兇手其實並不然，還有很多蛛絲馬跡都被我們忽視了，例如伴隨了AD整個過程的星形膠質細胞的變化與AD有著什麼不為人知的聯繫？
近日，來自韓國基礎科學研究所（IBS）和韓國科學技術研究所（KIST）認知與社會研究中心的科學家們發現了新的AD標誌-反應性星形膠質細胞的嚴重度（astrocytic reactivity）。他們認為嚴重的反應性星形膠質細胞中產生的過氧化氫（H2O2）會造成膠質細胞活化、澱粉樣蛋白病變、神經元死亡、腦萎縮、認知損傷甚至死亡，一躍成為AD中神經退化的關鍵抉擇者。
- Chun et al., Nat. Neurosci -
研究者們首先開發了利用毒素激活反應性星形膠質細胞的老鼠模型（GiD），研究了白喉毒素（diphtheria toxin）是否可以通過控制劑量，來控制激活反應性星形膠質細胞的嚴重程度。他們發現輕度反應性星形膠質細胞可逆轉其反應性，然而毒素劑量多則帶來重度不可逆轉且增殖的重度反應性星形膠質細胞。為了進一步了解反應性星形膠質細胞會帶來怎樣的後果，他們探究了在激活的反應性星形膠質細胞中會產生哪些神經營養或神經毒性分子，並注意到GiD老鼠中會通過觸發單胺氧化酶B（MAO-B）激活細胞修復機制大量產生H2O2，帶來氧化應激（oxidative stress），造成嚴重的反應性星形膠質細胞肥大、誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）升高。
而這些物質的變化對小鼠的行為生活會有怎樣的影響？研究者們隨後觀察發現在嚴重型GiD老鼠中神經元的死亡異常明顯，不僅如此，記憶損傷和腦萎縮也同樣被發現出現在這些老鼠中。隨後，在經典的APP/PS1的AD模型老鼠中，研究者們向老鼠注射DTR的病毒後不僅觀察到更多的星形膠質細胞反應活性，同時伴隨著大量神經元的死亡和受損的神經信號傳遞能力。而老鼠們對空間的認知記憶也出現嚴重的損害，進一步證明了重度反應性星形膠質細胞足以引起AD的神經退行特徵。最後，研究者們也比較觀察了AD人類患者的樣本，發現了類似的重度反應性星形膠質細胞引起的過度氧化應激及硝化應激（nitrosative stress）的跡象。這個發現將對未來的神經退行性疾病的治療提供新的視角。
doi: 10.1038/s41593-020-00735-y
用動態的眼光看
精神疾病中的功能連接變化
Li et al., Hum. Brain Mapp.
@肖本
靜息態功能成像（resting-state functional imaging）或許可以揭示精神疾病患者別樣的連接性（connectivity）。來自中國醫科大學的團隊收集了來自精神分裂症（schizophrenia，SZ）、雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）以及抑鬱症（major depressive disorder，MDD）三組患者以及健康對照的四組靜息態掃描數據，並使用動態功能連接（dynamic functional connectivity，DFC）這一分析方法為連接組數據添加時間維度。這些動態的連接網絡數據經過k-平均聚類（k-means clustering）後被分成了三類狀態，各佔55%、24%和21%。其中，第一種狀態的功能連接普遍較弱，而第二和第三種種狀態有不同區域間或正或負的連接性。
- Li et al., Hum. Brain Mapp. -
如上圖所示，對四組被試進行對比，則可以發掘疾病中或強或弱的連接障礙（dysconnectivity）。研究人員發現，四組間的區別主要集中在喚醒性較低（low arousal）但更為普遍的第一種狀態（如上圖最後一行所示）。SZ組的患者有更多獨特的連接障礙，且亦集中在第一種狀態。在研究所關注到的腦網絡中，許多網絡內部的連接性都有所下降，例如視覺網絡、感覺運動網絡（somatomotor）、突顯網絡（salience network）和額頂網絡（frontoparietal network），其程度在SZ中亦尤甚。
- Li et al., Hum. Brain Mapp. -
觀察被試處於每個狀態中的時間的比例，區別主要是在第一種和第二種狀態中。例如，SZ和MDD的患者與比健康對照相比，其處於第一狀態中的時間更少，在第二狀態中的則更多，不過BD的患者卻沒有類似的區別。同時，使用威斯康辛卡片分類測試（Wisconsin Card Sorting test）進行認知測試，其結果與其處於第一或第二狀態中的時間亦具有一定相關性。這些結果顯示，靜息態成像功能網絡的動態特徵或許可以為精神疾病提供生物性指標（biomarkers）。
doi: 10.1002/hbm.25285
對視嗎？
成年孤獨症患者對凝視的處理
Clin et al.，Molecular Autism
@狗尾巴花
在有關研究中，大量文獻報告了孤獨症患者對他人面部（尤其是眼部）的社交注意（social attention）缺乏。這方面的異常可能與孤獨症患者的社交、語言發育相關。然而，在對成年孤獨症患者的研究中，有三個問題的答案尚不清晰：1）成年孤獨症患者對他人眼部的注意力缺乏，是因為他們更傾向於觀察他人的嘴嗎？2）成年孤獨症患者會主動迴避直接凝視（direct gaze）嗎？3）成年孤獨症患者對面部的觀察模式受到他們的性別、述情障礙（alexithymia）或是社交焦慮（social anxiety）影響嗎？
為了研究以上三個問題，科研人員設計了一個新的強化偏好觀察範式（reinforced preferential looking paradigm），每次試驗（trial）的流程如下：
- Clin et al.，Molecular Autism-
視線聚焦後，屏幕上首先會同時出現兩個幾乎一模一樣的短視頻，內容是同一個人在說話；唯一的區別在於一個視頻中，說話者直視鏡頭（也就直視著被試；direct gaze，直接凝視情況），另一個視頻中則沒有直視（averted gaze，視線轉移情況）。當視頻結束後，有一個短暫的過渡（transition），接著會在直接凝視的視頻那一側出現一個獎勵性的小動畫。每個被試需要完成28次試驗，期間他們的眼睛移動會被眼動記錄儀記錄下來。
實驗人員為直接凝視視頻設計了四種不同的視線轉移情況：1）明顯的左轉，2）明顯的右轉，3）微妙的左轉，4）微妙的右轉。28次試驗是偽隨機（pseudo-randomised）的，直接凝視情況的視頻不會連續三次以上出現在屏幕同一側，同樣的視線轉移情況（左/右，明顯/微妙）也不會連續出現三次以上；這樣的設計意在防止被試將獎勵小動畫和視頻出現的位置、視線轉移的方向/強度聯繫起來，出現有幹擾性的強化學習。
43名成年孤獨症患者（23名女性）參與了本次實驗，按照年齡兩兩對照，43名神經典型（neurotypical）人員（21名女性）組成了對照組。
實驗結果表明，儘管孤獨症人群對視頻中他人眼部的觀察少於神經典型人群，他們依然對眼部觀察較多，沒有觀察唇部的傾向；同時，成年孤獨症患者沒有表現出對視線轉移情況的偏好，即他們並不會主動迴避直接凝視（圖左）。然而，神經典型人群對直接凝視情況顯著偏好，而孤獨症患者對直接凝視和視線轉移的情況沒有明顯的偏好（圖右）。
- Clin et al.，Molecular Autism -
此外，在實驗中的過渡階段，即視頻結束後、動畫獎勵出現前，神經典型人群明顯更關注直接凝視視頻出現的地方，說明他們通過強化學習將動畫獎勵和直接凝視聯繫到了一起，對動畫獎勵的出現方位有預期；與之相對，孤獨症人群在過渡階段對兩個視頻位置的觀察沒有差別（如圖）。在動畫獎勵出現時，兩組被試首次將視線轉移到那裡的所需時間略有不同，同樣支持了上述觀點。研究人員因此提出，成年孤獨症患者可能並非無法進行內隱學習（implicit learning），而是可能無法有效區分直接凝視和轉移的視線。
*編者注
如果你認真讀過前幾期的paper alert，會發現這個觀點能夠得到此前關於孤獨症人群學習模式的研究的支持。
- Clin et al.，Molecular Autism -
最後，研究人員分析了性別、述情障礙和社交焦慮對兩組被試眼動模式的影響。結果表明，1）性別與眼動模式無關；2）述情障礙能夠預測（predict）孤獨症患者對直接凝視的偏好；3）社交焦慮與神經典型人群的直接凝視偏好有關。然而，這些結果的準確性有待商榷。文章作者指出，述情障礙和社交焦慮的問卷調查結果顯示，孤獨症人群的得分要顯著高於神經典型人群的得分；此外，由於僅使用了問卷調查，研究人員認為在缺少生理記錄的情況下，孤獨症人群對其社交焦慮的自我報告可信度可能較低。在後續的研究中，研究人員應當試圖去補充這幾個方面的研究，對本實驗的可重複性進行檢測。
本實驗的結論與此前的研究結果既有相符，亦有相悖。考慮到本實驗被試的年齡（全部是成年人）、智商和語言能力（均在正常範圍之內），研究人員提出，後續的研究應當覆蓋更廣泛的樣本，對孤獨症的發育軌跡（developmental trajectory）進行研究。最後，實驗範式的採用不可避免地降低了場景的生態效度（ecological validity），對於孤獨症患者在現實生活場景中的社交活動、眼動模式和對凝視的偏好的研究亦不可少。
doi: 10.1186/s13229-020-00398-3
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