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最新在中心上線的發表在Cell Press細胞出版社旗下期刊Cell上，名為"COVID-19 makes B cells forget, but T cells remember"的述評，解釋了在病毒攻擊之後B細胞和T細胞的不同反應。這項研究可以有助於我們認識和理解疫苗在理想情況下是否能夠激發某種免疫應答反應，從而保護機體免受再次感染。
Cell Press細胞出版社微信公眾號對該論文進行了解讀，旨在與廣大科研人員深入分享該文以及一些未來的展望。
*以下中文內容僅供參考，請以英文原文為準。
摘要
了解免疫應答負責預防SARS-CoV-2感染的部分是預測長期免疫並為疫苗設計提供信息的關鍵。儘管SARS-CoV-2感染可能會減弱長效的抗體反應，但免疫記憶仍然可以通過病毒特異性記憶T細胞實現。
簡介
目前有限的研究數據表明，SARS-CoV-2可誘導一定程度的免疫。到目前為止，只有一項研究通過病毒基因測序證實且明確地報告了4個月內的再次感染（To et al., 2020），而在一項小型研究中，恆河猴似乎得到了防止其再次感染病毒的保護（Deng et al., 2020）。儘管這還處於早期階段，而且這種免疫可能不會持續很長時間，但這些結果對於研製出有效疫苗的前景來說是個好消息，這種有效的疫苗在理想情況下應當能夠激發某種免疫應答反應，從而保護機體免受再次感染。
CD8+ T細胞、CD4+ T細胞和B細胞在清除大多數病毒感染方面發揮著重要的作用，疾病恢復後產生的免疫性T和B細胞記憶有助於保護宿主免於再次暴露後發展為重度感染。然而，迄今為止，能否成功研製出一種最有效的疫苗，很大程度上取決於能否誘導機體產生有效且持久的抗體反應，而這種反應依賴於記憶B細胞和長效漿細胞的誘導，這些細胞可持續提供的高親和力抗體循環於我們的血液中和黏膜表面並進行勘探。這些抗體即使在極低的濃度下也可以結合併中和病毒。
儘管基於抗體的免疫引起了廣泛關注，但越來越多的證據表明T細胞在COVID-19的致病機制中發揮了關鍵的作用（Chen and John Wherry, 2020）。然而，目前仍不清楚SARS-CoV-2能否產生長期的記憶T細胞反應，也不清楚這些反應對於持久的免疫來說是否重要。這些問題極其重要，因為各種疫苗在誘導產生CD8+ T細胞反應方面的效果通常較差。
在這個問題上，兩項獨立的研究探究了SARS-CoV-2感染後形成長期免疫的問題。Kaneko及其團隊的報告指出，嚴重的SARS-CoV-2感染會抑制生發中心（GC）的反應，而這很可能會抑制長效抗體反應的產生。研究人員發現，這種SARS-CoV-2引發的短暫性體液應答也是相關冠狀病毒（如SARS和MERS）導致人類嚴重感染的特徵，於是他們著手確定該反應的根本原因。經過研究，研究者認為SARS感染是由於缺乏生發中心反應引起的（Gu et al., 2005）。抗原激活的B細胞得到專門的CD4+ T細胞亞群（即濾泡T輔助細胞，TFH）的輔助後，形成了名為生發中心（GC）的短暫的微觀解剖環境。在GC內，B細胞經過克隆擴增、親和力成熟，並在TFH細胞的進一步輔助下分化為記憶性B細胞或長效的漿細胞。
Kaneko及其團隊研究了SARS-CoV-2嚴重感染個體的GC B細胞反應。作者對其死後的胸腔淋巴結和脾臟進行了廣泛的多色組織學評估。他們發現，類似於SARS感染，在COVID-19的急性期基本沒有GC的存在。在缺乏GC的同時，重度感染個體還缺少表達BCL6的B細胞或TFH細胞，而這些細胞對於GC的形成是必不可少的。此外，對CD4+ T細胞組成的原位分析表明，表達TBET的T細胞富集，同時伴隨TNF-α的增加。
作者推測，過量生成的TNF-α通過阻止TFH細胞分化並促進TH1反應，阻礙了COVID-19中GC反應的形成。而且，既往研究已經報導了在鼠埃裡希氏菌感染（細胞內細菌性疾病）（Popescu et al., 2019）以及嚴重瘧疾（Ryg-Cornejo et al., 2016）背景下TNF阻斷GC反應的先例。在兩種感染模型中，阻斷TNF-α均可恢復GC反應。儘管TNF-α對於體內的GC反應是必不可少的，但因為其在淋巴發育和次級淋巴器官結構建立中的作用，研究觀察到的現象是可以解釋的（Pasparakis et al., 1996）。因此，Kaneko及其團隊的發現表明，在嚴重COVID-19感染中，阻斷TNF-α不僅可以預防過度炎症，而且還能產生GC衍生的長效抗體反應。
總體而言，他們的數據表明，在COVID-19患者中觀察到的抗體反應多變，並且往往強度較低、持續時間較短，其原因可能是缺乏生發中心反應。儘管如此，由於所有這些分析都使用了COVID-19死亡病例的組織，因此目前尚不清楚在普遍呈現輕症的COVID-19感染中是否同樣存在GC的缺失。短暫的B細胞抗體反應可能是胸腺非依賴性（TI）B細胞活化的結果。
儘管作者將AID+ B細胞的存在解釋為T、B細胞之間強烈的相互作用，TI反應也可以是同型轉換的短暫反應，既可以由覆蓋病毒衣殼的高度重複表位所誘導，也可以通過激活與病毒核酸結合的Toll樣受體來誘導。
在Sekine及其團隊的補充研究中，他們對疾病嚴重程度不同、處於感染後各個階段的COVID-19患者進行了T細胞免疫的廣泛表徵。研究人員在大多數恢復期個體中發現了SARS-CoV-2特異性記憶T細胞，包括無症狀感染者和未檢測到抗體反應的個體。
在急性感染個體中，T細胞表現為活化狀態，而恢復期患者則具有SARS-CoV-2特異性CD8+ T細胞，其表型類似於早期分化的記憶T細胞。這些細胞表達的TCF-1表明它們可能具有幹細胞樣表型，賦予了它們在機體再次感染後分化為多種效應T細胞亞群的能力。因此，如果這些記憶T細胞能產生TFH細胞，那麼SARS-CoV-2的再次攻擊很可能會激發有效的GC反應。
有趣的是，在有病毒暴露但血清檢查結果呈陰性的健康個體（確診病例的親屬）體內也能檢測到SARS-CoV-2特異性記憶T細胞，表明其為無症狀感染者。值得注意的是，約93％的「無症狀」感染個體表現出了可檢測的針對SARS-CoV-2的T細胞反應，儘管其中只有60％的血清檢查結果呈陽性。這表明無症狀感染可能比當前數據更普遍，僅依賴於抗體檢測的免疫監視可能會低估感染的流行率或免疫力。在大多數恢復期患者中，SARS-CoV-2特異性T細胞的存在可能預示著感染促使了人體免疫力的形成和提高，這是一個很有希望的跡象，但是這些T細胞是否提供防止再次感染的保護仍有待檢驗。
在2019年中期收集的一小部分樣本（即「未暴露個體」）中也一致地顯示出這些個體產生了SARS-CoV-2反應性記憶T細胞，這沒有完全出乎我們的意料。目前有4種已知的冠狀病毒株在人群中呈季節性傳播（Moriyama et al., 2020），並且，這些病毒株之間廣泛的T細胞交叉反應也已經得到了發現（Mateus et al., 2020）。攜帶交叉反應性T細胞的無病毒暴露個體或許能夠免遭嚴重疾病的侵襲，但是這些細胞的存在是否可能對保護性免疫的形成產生負面影響仍有待測試。
根據這些結果，我們很容易推測，儘管由COVID-19感染誘導產生的最佳保護性免疫可能依賴於記憶T細胞和GC來源的長效漿細胞的產生，但任何一種單獨的反應都可能賦予一定的保護作用，以幫助機體抵禦嚴重疾病的侵襲。有大量證據表明，免疫系統具有冗餘性和多樣性，可確保在某一免疫分支受到損害的情況下，仍然可以提供針對感染的一定的防護水平。即使在缺乏可檢測抗體反應的情況下，如果能找到無症狀感染期間引發的有效記憶性CD8+和CD4+ T細胞反應，也能增加我們對SARS-CoV-2感染後獲得保護性免疫的希望。但是，強大的記憶CD8+ T細胞反應可能難以通過疫苗接種激發，其可能更依賴於高親和力強效中和抗體的誘導。
相關論文信息
原文刊載於CellPress細胞出版社旗下期刊Cell上
▌論文標題：
COVID-19 makes B cells forget, but T cells remember
▌論文網址：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31154-5
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.013
中文審校：Cell科學編輯 楊揚
Cell Press新型冠狀病毒資源中心
2020年1月31日，Cell Press新型冠狀病毒資源中心正式開放。您可以在該資源中心頁面上查找到COVID-19論文的投稿政策，以及Cell Press旗下期刊已發表的有關疫情和病毒的論文。網站正在不斷更新中，所有內容都可以免費閱讀。
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