自體實驗研製的新冠疫苗，能放心接種嗎？

​每個人小時候都聽過「神農嘗百草」的故事。屠呦呦在提煉青蒿素的過程中也曾親身試藥。諾獎得主馬歇爾喝下幽門螺桿菌培養液的故事更是傳遍了全世界，人人都贊他「勇敢獻身」。如今的新冠疫情時代，各國爭相研發疫苗，也有不少研究人員把自己當「小白鼠」，拿自己做醫學試驗。不過，我們真的還需要「勇於獻身」的自體實驗嗎？自體實驗研製出來的新冠疫苗，我們能夠放心接種嗎？

撰文 | 小葉

新冠肺炎全球肆虐10多個月，確診感染人數逾4千萬，死亡人數逾110萬。全球民眾翹首期待的疫苗已有不少進入了人數更多、範圍更廣的三期臨床試驗階段。實際上，從疫苗研發之初，就不斷有媒體報導，一些研究人員把自己當成第一批「小白鼠」來檢驗疫苗的效果和安全性。在醫學界，這可謂是「傳統操作」了，甚至有專業術語來描述這類行為：「自體實驗」（Self-experimentation）。在生物醫學飛速發展的今天，自體實驗是否還有存在的必要？是否還能達到它的目的？

勇敢的先驅

2012年，美國心臟病學家和醫學史學家Allen Weisse發表了《自體實驗及其在醫學研究中的作用》（Self-experimentation and Its Role in Medical Research）一文[1]，細數了從1800年到1999年醫學史上的自體實驗。據統計，有記載的實驗總共465例，基本出現在傳染病、麻醉學及疫苗研發等領域，而熱衷於自體實驗的前五個國家依次是美國、德國、英國、前蘇聯和法國。

最著名的以身試疫苗故事莫過於脊髓灰質炎（又名小兒麻痺症）疫苗的問世。1952年，美國匹茲堡大學的病毒學家Jonas Salk為自己和妻子、孩子注射了他研發的脊灰疫苗，證實滅活病毒也可以產生抗體。此外，前蘇聯的脊髓灰質炎專家Marina Voroshilova和Mikhail Chumakov夫婦在1959年先給自己接種了試驗疫苗，然後讓三個兒子服下了含有減活病毒的糖丸。最終，經過科學界的不懈努力，世界衛生組織於1994年宣布，西半球徹底消滅了這一疾病。

黃熱病及其疫苗的研究也不乏偉大的自我犧牲精神。19世紀末美西戰爭期間，美國陸軍醫生Walter Reed帶領團隊抵達古巴，研究黃熱病毒。為了證明這是蚊媒傳播疾病，研究人員有意讓叮咬過黃熱病患者的蚊子咬上幾口，許多試驗者紛紛病倒，一人因感染而身亡。這一研究成功推動了當地滅蚊運動，極大減少了感染病例。1930年，病毒學家Max Theiler接受洛克菲勒基金會資助，開始研發黃熱病疫苗，他自己也當上了第一名受試者，最終成功發明無毒無害的17D疫苗，終結了黃熱病作為主要傳染病的歷史。1951年因此榮獲諾貝爾獎。

據Weisse統計，歷史上所有的自體實驗中，89%都取得了成功，試驗結果證明了研究者的理論。此外，在榮獲諾貝爾獎的科學家中，有14位都曾幹過「為求真理，獻祭自己」的事情。除了Max Theiler，最出名的要數2005年的諾獎得主Barry Marshall。早在80年代，他就大膽喝下了整整一杯幽門螺桿菌培養液，正是他「以身試菌」的膽魄，最終找出了胃炎和胃潰瘍的真兇，扭轉了錯誤的醫療與診治手段。而我們熟悉的中國科學家屠呦呦，也在當年研發抗瘧疾藥物時，自己身先士卒，當上了第一個試驗對象。

表現Marshall勇敢吞下細菌培養液的小漫畫。丨來源：Abbott

處在「灰色地帶」的自體實驗

上述科學史料讓人們不禁感嘆科學家的無私奉獻，也慶幸絕大多數實驗最終獲得成功。然而，現代醫學人體試驗實際上離不開倫理規範的牢牢約束，那麼，讓科學家如此沉迷的自體實驗是否為法律和倫理所允許呢？

1947年宣布的《紐倫堡法則》是人類歷史上第一部理性規範人體試驗研究的國際倫理指南。有鑑於第二次世界大戰期間，納粹醫生犯下的種種令人髮指的人體實驗暴行，《紐倫堡法則》確定了知情同意和免於強制、合理設計科學試驗、有利於試驗參與者等醫學試驗的基本原則。

《紐倫堡法則》十大要點[2]

1. 人體試驗必須要求受體的完全法律能力，他必須要出於自願、完全告知和知情同意。

2. 試驗的目的是積極的，且有利於社會，用其他方式不能得到試驗的結果。

3. 試驗應該有先前知識作為前提，比如動物試驗的結果，以此證明人體試驗的合理正當性。

4. 試驗應該避免身體和心理不必要的創傷和損害。

5. 一旦有理由相信存在任何潛在死亡或者殘疾的風險，試驗不得繼續進行。

6. 試驗的風險應該與可預期的人類受益比例相稱，試驗的代價不得超過人類受益的所得。

7. 提供充分的準備和有效的設備，足以充分保護受體，使他們不面臨試驗的風險。

8. 實施或參與試驗的人員必須受過完整的訓練、具備科學的資格。

9. 一旦感到身體或心理難以繼續，受體有權立即停止試驗。

10. 同樣地，醫療人員一旦發現繼續試驗會帶來危險，試驗就必須停止。

紐倫堡審判期間對納粹醫生的庭審照片丨來源：clinfield.com

1964年，第十三屆醫學協會通過了《世界醫學協會赫爾辛基宣言》（簡稱《赫爾辛基宣言》），基於《紐倫堡法則》再次明確了人體試驗必須遵守的重要倫理原則，如知情同意、尊重原則、倫理審查等，版本不斷修訂至今。這兩份重要的國際經典文獻設立了醫學試驗的倫理底線，是各國——包括我國在內——在制定相應監督和管理規範時遵循的基礎。

然而，細看其中究竟，兩份文件都沒有明確討論自體實驗問題。或許可以理解為，自體實驗並非明令禁止。至於國家內部辦法，在我國，國家藥品監督管理局會同國家衛生健康委員會組織今年4月發布了最新修訂的《藥物臨床試驗質量管理規範》[3]，詳細定義了研究者和受試者，並制定了研究者的具體行為規範守則，但其中並沒有提到研究者是否能夠成為受試者，展開自體實驗等情況。

Weisse在自己發表的文章中提到，他曾給美國食品藥品管理局（FDA）、國立衛生院（NIH）和醫學研究所寫過郵件，詢問是否有具體指南或政策，都沒有得到肯定答覆。

不過，自體實驗的確不受鼓勵。以美國為例，1954年，NIH曾限制將研究人員作為本人研究的受試者[4]。根據1974年的《國家研究法案》，所有需要在人類受試者身上展開的研究，都要經過研究機構倫理審查委員會的批准。如今，美國大多數的研究機構還遵守著《美國聯邦受試者保護通則》（Federal Policy for the Protection of Human Subjects，簡稱《通則》the Common Rule），要求受試者知情同意，還要給高危人群提供額外保護，譬如囚犯、孕婦、兒童和胎兒等。如果以上都行不通，研究者才可以推舉自己成為和其他人一樣的候選被試。

除此之外，《通則》還監管著聯邦資助的研究。例如，新冠疫情期間，一些科學家——以哈佛醫學院的遺傳學家George Church為代表，參與了公民科學組織RaDVaC（Rapid Deployment Vaccine Collaborative，意為「疫苗快速部署協作」）的鼻腔噴劑疫苗研發並自行接種，雖然RaDVaC並未使用任何聯邦基金，但George Church所在的哈佛大學要遵守政策依從性保證（Federal Wide Assurance），也就是說，大學公共機構展開的所有研究活動，無論資金來源，都要接受一份機構的原則聲明指導，該聲明旨在保護人類受試者權利和利益，而且所涉及的美國機構和其審查委員會都要遵守《通則》的規範。據報導，自體接種實驗免疫反應研究是在George Church的哈佛實驗室所計劃展開的，那這是不是也獲得了倫理審查委員會批准，並接受相應規範的監督指導呢？目前並沒有相關消息。

與此同時，FDA在藥物資源方面（包括人類生物材料和生物製劑）也具有類似的監督規範權力。因此，RaDVaC項目用到的所有生物材料應該也在FDA管理的範圍內。儘管歷史上FDA從沒有行使這樣的權力來規範小規模的自體實驗，但還是保留著將來使用的可能性。

實際上，自體實驗的做法似乎正在慢慢失去醫學界內部的支持。現代生命科學研究的倫理審查嚴格程度較之過去大大提高了，受試者招募也越來越強調合規性。Weisse的研究揭示，上世紀後半葉自體實驗數量驟降，只出現了82例。他認為，合作研究規模擴大也是重要的原因：「近幾年的潮流趨向於合作研究，規模往往很大，因此一個人躲在實驗室展開自體實驗，這種做法像老古董一樣了。」

自體實驗所引發的科學及倫理問題也不可小覷。還是以RaDVaC為例：如果RaDVaC打算普遍推廣自研疫苗的相關專業知識，那麼，僅來自非系統性自體實驗的小規模數據分析是否在科學上有效呢？如果研究人員高估疫苗作用，或者未能報告副作用，那麼實驗結果就會出現偏倚，也就不太可能產生有用的信息。

而且，自體監測實驗無法採取隨機雙盲對照的實驗設計。在隨機雙盲實驗中，研究人員不知道誰接受了幹預措施，誰拿到的是安慰劑，這是為了最大程度地排除無關因素的幹擾。然而，研究者本人參與試驗，其參與動機可能會影響實驗結果，降低研究的客觀性。

總之，RaDVaC尚無法與精心設計、標準系統化的疫苗實驗相提並論，數據的有效性和有用性問題，疫苗接種者的評估或監控問題，揭盲問題，對照組問題，這些都存在疑問。

除了實驗及研究者本身之外，參與自行接種的其他同行、朋友和家人，甚至包括那些通過網絡獲取配方而自製疫苗使用的人，儘管他們都遵循專業建議（讓我們假設所有人都遵守了），但仍有可能高估自己的免疫情況，認為自己受保護了，就不再遵守原先的防疫措施，結果成了實際上的風險源。[5]

因此，自體實驗過去、現在乃至未來可能始終會是一種遊走在「灰色地帶」的邊緣性操作。面對過往成功的案例，我們確實很難反駁，甚至徹底抹殺其存在的意義，但時至今日，面對嚴格的限制審查和各種規範標準化，自體實驗也許會隱秘於「灰色地帶」，不再被報告出來。

新冠疫情時代的自體實驗

在新冠疫苗研發如火如荼之際，自體實驗再次浮出水面。今年2月，有媒體報導，天津大學免疫學家黃金海教授一口氣服用了四倍劑量的自研口服實驗疫苗，雖然未報告任何不良反應，但校方很快澄清，該疫苗仍需後續動物及人體實驗證明其效果和安全性。

7月末，中國疾病控制和預防中心主任高福在一次網絡研討會上提到自己也注射了一種實驗性疫苗，希望增強公眾對疫苗的信心。

俄羅斯也有類似的舉動。莫斯科加馬列亞流行病與微生物學國家研究中心主任Alexander Gintsburg承認，今年3月，在人體臨床試驗開始前，就先給自己注射了最新研發的疫苗。

而前文提到的美國RaDVaC的自研新冠疫苗鼻腔噴劑在網絡媒體平臺上著實火了一把，該項目的聯合創始人Preston Estep表示自己最先接種了該疫苗，同時參與的還有20名其他研究人員，包括前面提到的George Church。7月，他們在組織官方網站上公開了「白皮書」，共享了具體配方，以供他人複製。[6]

RaDVaC的聯合創始人Preston Estep（左）與哈佛醫學院的遺傳學家George Church（右）於2018年的合照丨來源 ：@PrestonWEstep/Twitter

除了病毒科學家以外，還有所謂的「生物黑客」（biohackers），他們往往是一些離開科學界的科研工作者，獨立成團，用DIY方式研發新疫苗。比如，曾經給自己進行全身微生物組移植（包括糞便移植）的Josiah Zayner，這位畢業於芝加哥大學的生物博士公開了自行注射DIY新冠疫苗計劃，並在Twitter上直播團隊成員製作疫苗並注射的全過程。[7]

自體實驗疫苗，能放心使用嗎？

無論自體實驗科學家以及黑客的動機如何，究竟是獻身科學、造福大眾，還是面對成功可能帶來的名利而大膽賭上一把；無論這些自體實驗所證明的疫苗效力如何，當少數研究者得到的有效實驗成果要轉化為大眾所用的實用疫苗，我們都不應該忽視疫苗研發過程中最最重要的標準：疫苗安全性。

疫苗從研發到最終上市使用，要經過五個階段，分別是研發階段、註冊階段、生產階段、流通階段和使用階段。從研發到獲批上市之前，所有疫苗必須經過三期臨床試驗。而且每個階段都層層把關，目的在於確保疫苗的安全性。只要有一個環節出現閃失，都可能付出沉重的代價。歷史上，救命疫苗變成害人毒疫苗的情況在很多國家都發生過，例如美國的科特事件（1955）、日本的B肝疫苗使用帶毒血清事情（1996）、印度篡改五聯疫苗質保時間（2015）等等。

圖：脊灰疫苗面世後，迫於民眾的急切需求，FDA迅速授權5家製藥公司生產疫苗。其中，科特製藥公司由於缺乏疫苗生產經驗，沒能充分中和病毒毒性，讓原本能產生抗體的疫苗變成了傳播病毒的殺手，導致4萬名兒童感染，200人不同程度致殘，10人死亡。圖為科特製藥公司（Cutter Laboratories）職員在為疫苗發送做準備。來源|美聯社

另外，全球各國對待疫苗所持的態度差異也不小。達沃斯世界經濟論壇近期與益普索 (Ipsos) 進行的一項全球調查顯示，對新冠疫苗接種意願最高的國家分別是中國（97%）、巴西（88%）、澳大利亞（88%）和印度（87%）[8]。而在美國，人們對於疫苗的信任度極其低迷，民調顯示，即使疫情兇猛，也只有50%的美國人確認自己會接種疫苗。

如今冒出來的各種自體實驗疫苗其實再次迎合了大眾千呼萬喚的急迫心理，同時也凝聚了全球各地科研人員積極探索的勇氣和決心，可敬可佩。但是，不受控制的自體實驗無論在科學意義上、倫理上，還是在法律上，都仍處在相當曖昧的境地。

若真要獲批上市，進入大規模生產和使用階段，參與自體實驗的科學家還是應該老老實實遵循標準試驗規範，將自己的專業知識和技能應用到更嚴謹的項目中。於此同時，監管部門也需要始終保持謹慎態度，畢竟疫苗的安全性始終是重中之重。

參考文獻

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3298919/

[2] http://www.court.gov.cn/jianshe-xiangqing-172922.html

[3] http://www.gov.cn/gongbao/content/2020/content_5525106.htm

[4] https://www.sciencemag.org/careers/2016/12/do-it-yourself-when-researcher-becomes-subject

[5] https://www.scientificamerican.com/article/do-it-yourself-vaccines-for-covid-19/

[6] https://radvac.org/wp-content/uploads/2020/08/White-Paper-SARS-CoV-2-vaccine-ver-3-0-1.pdf

[7] https://www.the-scientist.com/news-opinion/self-experimentation-in-the-time-of-covid-19-67805

[8] https://mp.weixin.qq.com/s/rI0hap6i_UKSGd3--IBLXw