臨近年末，癌症治療領域又發生了一件天大的好消息：
癌症靶向治療皇冠上的明珠，p53抑癌基因的抗癌機製取得了重要突破。
而摘下這顆明珠的研究團隊，正是我們中國自己的學者，來自上海交通大學瑞金醫院盧敏團隊和牛津大學的XinLu團隊。
厲害了，我們中國的醫療研究者！
這一刻，自我們發現p53抑癌基因以後已經整整期待了30年。研究成果一經發布，饒子和、陳國強、林國強等多位中國科學院院士對研究成果給予了高度盛讚，期待這個結果能快速轉化為一套完善的抗癌方案，為癌症患者帶來全新的治療方式。
為什麼說p53抑癌基因是癌症靶向治療皇冠上的明珠？p53突變是癌症患者中最常見的基因突變，具有巨大的治療潛力：
p53的蛋白結構
在所有癌症患者中，近一半患者都存在p53突變。如果我們成功開發出對應的藥物恢復它的功能，我們的癌症治療將取得歷史性進步！全球上千萬癌症患者將直接受益於這個全新的療法。
然而，針對p53基因這個油鹽不進的鋼鐵堡壘，幾十年來，無數科學家耗費了大量精力，測試了幾十種藥物，最終都折戟沉沙，這個潛力巨大的癌症治療靶點仍然「逍遙法外」：
今年6月，羅氏在EHAC上宣布III期試驗（MIRROS）失敗了；而早在今年1月，諾華也停止了靶向p53基因的相關分子藥物的開發；強生，賽諾菲，默沙東都先後宣布暫停相關的研究項目；……
不過，科學研究無止境。2020年12月24日，來自我們中國人自己的研究團隊在Cancer Cell雜誌上發表了有關於激活p53突變體的研究，提出了重要的p53激活理論和p53功能激活的解決策略！
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中國團隊潛心鑽研：終握聖杯
在幾乎「全員拋棄」的p53靶向療法領域，中國研究團隊堅持了六年。
苦心人，天不負。潛心鑽研，來自上海交通大學瑞金醫院盧敏團隊和牛津大學Xin Lu團隊，發現三氧化二砷（ATO）能有效激活多個p53突變體，並且在探求作用機理的過程中，提出了重要p53激活理論和p53功能激活的解決策略，這一理論和策略的提出，直接翻越了p53領域的兩大難題，摘得科學界和工業界靶向領域的聖杯（p53靶向藥被稱為「Holy Grail」）。
為什麼這麼說呢？
在此之前，科學家研究有關p53的藥物，都是希望能篩選出直接激活所有p53突變體的「全能型藥物「。但p53基因能發生多達上千個的突變，導致p53喪失功能的機制自然也就各不相同，安排一個「全能型選手「來幫助p53恢復功能的設想，顯然還不太現實。
所以，在p53問題上，擺在科學家面前的問題是，該從哪下手、該怎麼下手的難題。
盧敏和Xin Lu的研究團隊在瞄準p53結構型突變的研究中，給我們指出了從哪下手。瞄準p53蛋白摺疊問題。通過篩選恢復p53摺疊功能的小分子藥物，可以邏輯性的恢復一類突變體的功能。
紅色箭頭處聚類的是DNA結合型的p53突變體
緊接著，在這項研究中，盧敏和XinLu的研究團隊又告訴了我們該怎麼下手。他們成功篩選出了ATO解決了第二個難題。通過砷原子填補p53蛋白結構中不穩定的空腔（這個空腔被證明是造成p53結構不穩定的原因，從而導致蛋白無法摺疊），p53功能被高效恢復，在穩定性，蛋白摺疊，轉錄活性等各項指標中均有優秀的恢復作用。
紅色箭頭處的砷原子填補了不穩定的p53蛋白結構
總結下來，我們的科學家幹了兩件事，第一件事，從邏輯上找到了能巧妙激活p53的理論。第二件事，從實際驗證中，找到了小分子ATO，解決了結構型p53突變的難題。
這種四兩撥千斤式的策略，考驗的是，研究者洞察本質的能力，跳脫出一個突變對應一種p53功能喪失的局限性。將p53突變問題，從結果上進行分類，進行瞄準式擊破，或許是p53靶向領域未來的發展方向。而p53靶向領域的突破，必將是全人類偉大的突破。
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ATO抗癌作用：早已有之
其實，早在20世紀70年代，同樣也是國人的成果，張亭棟發現ATO，也就是我們熟知的砒霜，能治療某些白血病。但早期研究沒有什麼人關注。
直到陳竺和陳賽娟團隊科學驗證了ATO有治療急性早幼粒細胞白血病（APL）的奇效。隨後在更多的大型臨床研究中，都發現三氧化二砷治療APL的效果很好。原來，這個劇毒的小分子物質，是個神奇的靶向藥物。
研究發現，PML-RARα融合蛋白會導致急性早幼粒細胞白血病，而ATO能特異性靶向PML蛋白，妥妥的PML-RARα融合蛋白抑制劑。
因此，ATO聯合全反式維甲酸最終也成為很多APL患者的標準療法。
近年來，越來越多國內的科學研究走向世界獲得認可，這是值得驕傲的事。在困難重重的道路上，我們看到了許多人的堅持和努力。感謝這些前赴後繼的科學家們。
最後，還需要特別提醒的是，三氧化二砷（ATO，砒霜）用於靶向p53突變患者的治療，還未進行臨床驗證。相關的安全性，使用劑量和療效有待臨床試驗的開展驗證。廣大患者遵醫囑用藥，不要隨意自行嘗試。
參考文獻：
[1]. LuMin, Lu Xin et al. Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through aCryptic Allosteric Site. Cancer Cell. December 24, 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.013.
[2]. Zhang X W, Yan X J, Zhou Z R, et al. Arsenic trioxide controls the fate of thePML-RARα oncoprotein by directly binding PML[J]. Science, 2010, 328(5975):240-243.
封面圖來源：攝圖網