近日，一項刊登在國際雜誌Genes & Development上的研究報告中，來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎研究所的科學家們通過研究闡明了抑癌關鍵基因p53的突變誘發腫瘤發生的分子機制；研究者表示，在癌症早期階段，突變的p53會攔截正常的p53蛋白，並且阻斷其扮演保護性的角色，因此，p53就無法激活機體自身抵禦癌症的天然防禦性策略了，比如機體的DNA修復過程，從而就會增加個體患癌症的風險。
阻擋DNA的守護者
由於能保護細胞免於癌症，因此p53被認為是基因組的守護者，研究者Kelly說道，p53在抑制癌症的多種途徑上扮演著關鍵的角色，比如修復DNA損傷或殺滅細胞等活動上；研究者在近乎一半的人類癌症中都發現了p53的突變，但長期以來研究人員並不清楚這些改變如何幹擾p53的功能。
正常情況下細胞中有兩個拷貝的p53基因，在癌症發生早期階段，一個拷貝的p53基因會通過突變經歷突然且永久的改變，而另外一個拷貝則會維持正常狀態，這就會導致細胞製造出攜帶突變和正常版本的p53蛋白。研究者表示，突變的p53蛋白能結合併且阻斷正常的p53蛋白的功能，從而使其無法發揮諸如DNA修復等保護性的角色，這就會使得細胞更易於經歷遺傳改變，並加速腫瘤的發生。
研究者推測，這種突變蛋白會阻斷所有正常的p53活性，因此研究者就想尋找受影響的p53依賴性的通路；突變的蛋白非常狡猾，當其阻斷p53激活保護機體抵禦癌症的過程時，其還會促進p53激活促進腫瘤發生的通路，因此p53在癌症發生過程中所扮演的關鍵角色要比我們此前理解的更為複雜一些。
解開謎題
研究者Strasser教授表示，本文研究結果或為科學家在突變p53上進行的長期爭論能提供一定的依據，很多年以來科學家們一直爭論是否突變的p53到底是如何能誘發癌症的發生；一方認為，突變的p53能通過阻斷正常蛋白的功能及其保護性角色來發揮作用，而另一方則認為，突變的p53能夠狡猾地發揮新的功能促進腫瘤的發生。
本文研究結果則表明，在癌症發生期間，正常p53的功能會被明顯阻斷，這會選擇性地抑制p53的某些功能但並非所有功能。
臨床應用
目前研究人員正在調查是否這種現象是否在已經建立的腫瘤中也是如此，這對於後期研究人員開發新型的藥物療法具有非常重要的意義；已經建立的腫瘤通常會失去p53基因一個正常拷貝，而其僅會產生突變的p53蛋白。研究者表示，如果突變的p53能通過阻斷正常p53來發揮作用，那麼其或許在已經建立的腫瘤中就不會扮演關鍵角色了，因為腫瘤細胞中並沒有正常的p53被產生，這也就意味著阻斷突變p53的藥物或許並沒有臨床效益。
最後研究者表示，如果在已經建立的腫瘤中，p53具有新型的促癌能力，那麼特異性阻斷突變p53的藥物或許就能有效治療更多癌症患者。
原標題：Genes & Devel：深度闡明抑癌基因p53如何促進癌症發生？
原始出處：
Brandon J. Aubrey, Ana Janic, Yunshun Chen, et al. Mutant TRP53 exerts a target gene-selective dominant-negative effect to drive tumor development, Genes & Development (2018). DOI: 10.1101/gad.314286.118