導語：生物谷2020年終盤點上線倒計時1天！
人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即愛滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷症候群）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致愛滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。
自上世紀八十年代以來，愛滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織（WHO）統計，據估計，2017年，全世界有3690萬人感染上HIV，其中僅59％的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法（ART）治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制愛滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治癒HIV感染的方法。
迄今為止，全世界只報導了僅有的一名「柏林病人」Timothy Ray Brown被認為完全治癒了HIV。2007年，Brown在德國一家醫院接受通過CCR5△32/CCR5△32基因型造血幹細胞移植治療白血病後，他體內的HIV病毒也完全消失了，成為世界上首例被「治癒」的愛滋病患者。2019年3月，一名被稱為「倫敦病人」（London patient）的男性患者接受了HIV抵抗患者的骨髓移植後已經將近19個月沒有出現HIV感染的跡象了，他很可能成為世界上第二名已知的被成功去除HIV的患者。
在即將過去的2020年，科學家們在HIV的病毒庫、致病機制、檢測和治療等方面取得重大的進展，讓我們一起看看這個領域在這一年裡取得的重大發現。
1.Nat Commun：利用AAV9-CRISPR-Cas9基因編輯有望清除受感染細胞DNA中的HIV DNA
doi:10.1038/s41467-020-19821-7
猿猴免疫缺損病毒（SIV）是一種與人類免疫缺陷病毒（HIV）存在密切親緣關係的病毒。在一項新的研究中，來自美國天普大學劉易斯-卡茨醫學院和杜蘭大學等研究機構的研究人員在HIV研究方面邁出了重要一步：他們成功地從非人靈長類動物的基因組中剔除了SIV。這一突破使得他們比以往任何時候都更接近開發治癒人類HIV感染的方法。相關研究結果近期發表在Nature Communications期刊上，論文標題為「CRISPR based editing of SIV proviral DNA in ART treated non-human primates」。
論文共同通訊作者、天普大學劉易斯-卡茨醫學院綜合神經愛滋病中心主任Kamel Khalili博士說，「我們首次發現，單次注射我們的由腺相關病毒（AAV）攜帶的CRISPR基因編輯構建體，可以從恆河猴的受感染細胞中剔除SIV基因組。」
2.Lancet：每8周1次的長效卡博特韋-利匹韋林治療方案用於HIV感染者的治療
doi:10.1016/S0140-6736(20)32666-0
在先前進行的III期ATLAS臨床研究中，每4周1次的卡博特韋-利匹韋林肌肉注射的效果與口服抗病毒藥物相當。在II期臨床及模型研究中，每8周一次的卡博特韋-利匹韋林療法也具有較好的治療效果。近日研究人員比較了每8周vs 4周1次卡博特韋-利匹韋林治療的抗HIV-1病毒效果。
ATLAS-2M研究在13個國家開展，為開放，IIIb期，非劣性研究，HIV-1感染患者每8周接受一次600mg卡博特韋聯合900mg利匹韋林治療或每4周接受一次400mg卡博特韋聯合600mg利匹韋林治療。研究的主要終點為48周時，每毫升血清HIV-1 RNA拷貝數大於50的患者比例，非劣性邊界為4%。
1045名HIV感染者參與研究，其中8周治療組522人，4周治療組523人，其中391名患者來自ATLAS研究（37%）。參與者平均年齡42歲，27%為女性，73%為白人。研究結果顯示，每8周1次卡博特韋聯合利匹韋林治療的效果與每4周1次治療的效果相當，每毫升血清HIV-1 RNA拷貝數大於50的患者比例分別為2%和1%。8周治療組8名患者（2%）以及4周治療組2名（
對於HIV-1感染者，每8周1次卡博特韋聯合利匹韋林治療效果與每4周1次相當，研究支持每2個月1次的長效卡博特韋-利匹韋林治療方案用於HIV-1感染者。
3.Science：重大進展！在體外重建HIV複製和整合過程，為開發靶向HIV衣殼的藥物奠定基礎
doi:10.1126/science.abc8420
在一項新的研究中，來自美國猶他大學醫學院和維吉尼亞大學的研究人員在試管中重現了導致獲得性免疫缺陷症候群（AIDS，俗稱愛滋病）的HIV（人類免疫缺陷病毒）感染的最初步驟，實現 了幾十年來的夢想。這樣做使得人們能夠近距離觀察HIV，並能夠確定這種病毒在人類宿主體內複製所需的基本成分。相關研究結果發表在2020年10月9日的Science期刊上，論文標題 為「Reconstitution and visualization of HIV-1 capsid-dependent replication and integration in vitro」。
在體外重建和可視化觀察HIV-1衣殼依賴性的複製和整合。圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.abc8420。
就HIV的所有危險性而言，這種病毒的外表卻很簡單。HIV類似於一個圓形的冰淇淋甜筒，它的外殼將它的遺傳物質封裝在裡面。此前，人們一直認為，這個稱為衣殼（capsid）的外殼的主要 作用是保護它的珍貴貨物（即前面提及的遺傳 物質）。但是，這項新的研究顯示，HIV衣殼在感染過程中也發揮著積極作用。
在試管中進行感染的初始步驟，使得這些研究人員能夠以以前不可能的方式精確地操縱HIV。他們發現，當他們使用遺傳方法和生化方法破壞HIV衣殼的穩定性時，這種病毒無法有效複製它的 遺傳物質。這是首次直接證明HIV衣殼不僅僅是 起著包裝的作用，而且也是HIV感染過程本身的一個重要組成部分。
4.Nature論文解讀：重大進展！利用納米金剛石的量子特性進行試紙橫向流動測試，可將靈敏度提高10萬倍
doi:10.1038/s41586-020-2917-1
在一項新的研究中，來自英國倫敦大學學院和牛津大學的研究人員發現納米金剛石（nanodiamond）的量子傳感能力可用於提高基於試紙的診斷測試的靈敏度，從而有可能允許更早地檢測HIV 感染等疾病。相關研究結果發表在2020年11月26日的Nature期刊上，論文標題為「Spin-enhanced nanodiamond biosensing for ultrasensitive diagnostics」。
基於試條的橫向流動測試的工作方式與妊娠測試相同，即將試條浸泡在液體樣本中，顏色或螢光信號的變化表示陽性結果，並可檢測病毒蛋白或DNA。它們被廣泛用於檢測從HIV到SARS-CoV-2 等病毒（目前針對COVID-19的橫向流動測試正在英格蘭各地進行試點），並且可以提供快速診斷，這是因為測試結果不必在實驗室處理。
McKendry團隊利用了含有缺陷的納米金剛石的量子特性。金剛石高度規則結構中的這種缺陷會產生所謂的氮空位（nitrogen-vacancy, NV）中心。NV中心有許多潛在的應用，從用於超靈敏成 像的螢光生物標記到量子計算中的信息處理量子位。
NV中心可以通過發射明亮的螢光來產生指示抗原或其他靶分子存在的信號。在過去，螢光標記受到來自樣品或試條的背景螢光的限制，使得難以檢測到低濃度的病毒蛋白或DNA。然而，螢光納 米金剛石的量子特性使它們的光發射可以被選擇性調製，這意味著可以利用微波場將光信號固定在一個設定的頻率上，並可以有效地從背景螢光中分離出來，從而解決了這一局限性。
這些光學結果顯示，與金納米顆粒相比，這種納米金剛石技術的靈敏度提高了多達5個數量級（10萬倍）（即產生可檢測的信號僅需更低數量的納米顆粒）。由於加入了一個短短10分鐘的RNA 拷貝發生倍增的恆溫擴增步驟，McKendry團隊能夠在模型樣品中在單分子的水平下檢測HIV RNA。
5.PNAS：治癒HIV感染有戲！一種抗生素分子可讓免疫系統殺死被HIV感染的人體細胞
doi:10.1073/pnas.2008615117
在一項新的研究中，美國密西根大學醫學院的Mark Painter、Kathleen Collins博士及其同事們合作，著手通過靶向一種稱為Nef的蛋白來尋找一種殺死HIV的武器。相關研究結果近期發表在 PNAS期刊上，論文標題為「Concanamycin A counteracts HIV-1 Nef to enhance immune clearance of infected primary cells by cytotoxic T lymphocytes」。
圖片來自PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2008615117。
HIV利用Nef來逃避人體的免疫系統。這些研究人員確定一種名為concanamycin A的pleicomacrolide在比抑制溶酶體所需的濃度低得多的情況下抑制Nef。Painter說，「作為藥物開發的先導化 合物，這是相當令人興奮的，因為我們可以使用非常低的劑量，這樣就可抑制Nef而不會對細胞產生短期毒性。」
在一個概念驗證實驗中，他們用concanamycin A處理HIV感染的、表達Nef的細胞，發現細胞毒性T細胞能夠清除HIV感染的T細胞。
6.Nature：揭秘HIV精英控制者體內特殊HIV病毒庫的特性！
doi:10.1038/s41586-020-2651-8
近日，一篇發表在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自麻省總醫院等機構的科學家們通過研究成功對64名HIV精英控制者（elite controllers）和41名服用抗逆轉錄病毒藥物（ART）的個體 機體中數以億計的細胞進行測序，精英控制者，即在並不需要用藥的情況下機體就能成功抑制HIV的水平和疾病進展；與接受ART治療的個體不同的是，精英控制者體內的HIV病毒庫似乎無法被 激活，這或許就能幫其維持自發且不使用藥物的HIV水平的控制，同時這也揭示了HIV感染的功能性治癒的一個顯著特徵。
圖片來自Pixabay/CC0 Public Domain。
精英控制者機體的免疫系統會利用T細胞介導的免疫反應來在不服藥的情況下控制病毒，從而利用標準的檢測手段完全檢測不到這些人群機體的病毒，而揭示精英控制者體內免疫系統和HIV之 間的相互作用或能幫助HIV感染者在不進行日常藥物服用的情況下利用其免疫系統來抑制病毒進展。研究者Yu指出，這項研究中，我們對經營控制者體內的HIV病毒庫進行了研究，利用新一代 的測序技術準確地繪製出了人類基因組中完整HIV基因組的具體位點，研究者發現，在精英控制者中，HIV會經常出現在被研究人員稱之為基因沙漠的基因組未知，在人類基因組並不活躍的部分，人類的DNA或許從未被開啟過，而且HIV並不能被有效表達，而其會處於一種封閉和鎖定的狀態，這就意味著HIV會被鎖定在細胞的基因組中，而病毒的基因組則會被阻斷用於製造更多的病 毒，因此其就無法引起疾病的發生了。
7.Nat Med：開發出靶向HIV病毒庫的Dual-CAR-T細胞，為治癒HIV感染奠定基礎
doi:10.1038/s41591-020-1039-5
在一項新的研究中，來自美國拉根研究所、賓夕法尼亞大學和麻省總醫院的研究人員描述了一種新型雙CAR-T（Dual CAR T cell, Dual-CAR-T）細胞免疫療法可以幫助對抗HIV感染。相關研究 結果於2020年8月31日在線發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為「Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo」。論文 通訊作者為拉根研究所的Todd Allen博士和賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院微生物學教授Jim Riley博士。論文第一作者為賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院研究生Colby Maldini和拉根研究所 研究員Daniel Claiborne博士。
作為一種新型的CAR-T細胞，這種Dual-CAR-T細胞是通過對T細胞進行基因改造使得同一個T細胞表達兩種CAR。每種CAR都攜帶一個CD4蛋白，使得它能夠靶向HIV感染細胞，而且每種CAR還有一 個共刺激結構域，用於向CAR-T細胞發出信號，增加這些T細胞的免疫功能。第一種CAR含有4-1BB共刺激結構域，可刺激細胞增殖和持久性，而第二種CAR具有CD28共刺激結構域，可增加這些T 細胞殺傷HIV感染細胞的能力。
由於HIV經常感染T細胞，他們還添加了一種叫做C34-CXCR4的蛋白，這種蛋白是在賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院血液腫瘤科教授James Hoxie博士的實驗室中開發出的。C34-CXCR4可以防止HIV附著在T細胞 上，因而也就阻止這種病毒感染它們。最終產生的Dual-CAR-T細胞壽命長，在應對HIV感染時進行複製，有效殺滅被感染的細胞，並對HIV感染形成部分抵抗力。
當將受保護的Dual-CAR-T細胞給送到HIV感染的小鼠體內時，這些研究人員觀察到HIV複製速度變得較慢，而且相比於未給送Dual-CAR-T細胞的小鼠，它們具有更少的HIV感染細胞。他們還觀察 到這些小鼠血液中的HIV病毒數量減少，CD4+T細胞得以保存下來。此外，當他們在HIV感染的小鼠中組合使用Dual-CAR-細胞細胞和ART時，這種病毒被更快地抑制，這就導致HIV病毒庫比僅接 受ART治療的小鼠更小。（生物谷 Bioon.com）
8.Science子刊：我國科學家發現利用小分子ACA靶向TGF-β信號通路，可抑制包括新冠病毒、HIV和甲流病毒在內 的一系列病毒
doi:10.1126/sciadv.aba7910
在一項新的研究中，來自中國香港大學、瑪麗醫院和海南醫學院的研究人員鑑定出一種小分子，它通過靶向TGF-β信號通路，在組織培養物和小鼠體內抑制包括SARS-CoV-2在內的多種不同病毒 。通過鑑定出多種病毒成功感染所依賴的一種宿主細胞途徑，這一發現為開發廣譜抗病毒藥物提供了一種潛在的靶標。相關研究結果近期發表在Science Advances期刊上，論文標題 為「Viruses harness YxxØ motif to interact with host AP2M1 for replication: a vulnerable broad-spectrum antiviral target」。
為了研究TGF-β信號通路是否可以作為對抗眾多病毒的抗病毒療法的靶點，香港大學微生物學系博士後研究員袁碩峰（Shuofeng Yuan）及其同事們對之前發現的該信號通路的抑制劑進行了篩 選。他們發現一種這樣的化合物，即小分子N-(p-Amylcinnamoyl)anthranilic acid（簡稱ACA），在組織培養物和小鼠中都成功地抑制了甲型流感病毒、MERS-CoV、SARS-CoV-2、HIV、腺病毒 和兩種小RNA病毒（picornavirus）。
他們還發現，ACA通過阻斷AP2M1和許多病毒蛋白中存在的胺基酸基序YxxØ之間的相互作用來實現這種抑制作用。AP2M1是AP2接頭複合體中的一個亞基，已知與TGF-β信號通路相互作用。
9.PLoS Pathog：多發性硬化症藥物芬戈莫德可阻斷HIV在人體免疫細胞中的感染和傳播
doi:10.1371/journal.ppat.1008679
在一項新的研究中，美國喬治-華盛頓大學博士後研究員Rachel Resop、助理教授Alberto Bosque及其同事們發現作為一種經批准用於治療多發性硬化症的免疫調節藥物，芬戈莫德 （fingolimod, FTY720）可阻斷HIV病毒在人類免疫細胞中的感染和傳播。雖然在未來還需在動物和人類身體開展研究，但是這些初步研究結果表明這種化合物可能是一種很有前途的HIV治療 和防禦的新藥物。相關研究結果近期發表在PLoS Pathogens期刊上，論文標題為「Fingolimod inhibits multiple stages of the HIV-1 life cycle」。
圖片來源：NIAID。
Bosque及其同事們研究了一種替代策略來對抗HIV感染：靶向鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體---一種參與感染進展的免疫系統組分。為此，他們重點研究了芬戈莫德---一種耐受性良好的藥物，可 以阻斷S1P受體的作用，並獲得了美國食品藥物管理局（FDA）的批准用於治療多發性硬化症。
他們發現，芬戈莫德通過阻礙HIV生命周期中的多個步驟，阻止HIV感染稱為CD4+T細胞的人類免疫細胞。比如，芬戈莫德降低了CD4---一種在T細胞表面上發現的蛋白---的密度，從而抑制了這 種病毒的結合和融合。這種藥物阻斷了HIV在細胞間的傳播，從而降低了可檢測到的潛伏病毒。據他們的介紹，此前尚未有人報導S1P通路在HIV感染建立過程中的作用，之前也沒有人報導調節 這一途徑以改變感染過程或防止在CD4+T細胞中建立潛伏病毒庫的潛力，因此，利用芬戈莫德靶向S1P通路可能是一種抑制HIV複製和減少潛伏病毒庫的新策略。
10.Science：揭示HIV-1起始型變體的數量由傳染源伴侶的感染階段決定
doi:10.1126/science.aba5443
在性傳播過程中，HIV-1在個體內的高遺傳多樣 性經常會減少到一個可引發感染的起始型變體（founder variant）。了解這一瓶頸的驅動因素有助於開發有效的感染控制策略。在這個瓶頸期，人們對傳染源伴侶（source partner）的重要 性知之甚少。
在一項新的研究中，來自英國倫敦衛生與熱帶醫學院、牛津大學、愛丁堡大學、瑞士蘇黎世理工學院和美國耶魯大學公共衛生學院的研究人員提出了一個假設：傳染源伴侶影響HIV-1起始型變 體數量。為了驗證這一假設，他們建立了一個系統動力學模型，並利用所有已知 傳播方向和傳染源伴侶感染階段的性伴侶的遺傳和流行病學數據對它進行校準。相關研究結果發表在2020年7月3日的 Science期刊上，論文標題為「Number of HIV-1 founder variants is determined by the recency of the source partner infection」。
這些研究人員利用112對性伴侶的流行病學和遺傳 學數據，發現相比於慢性（晚期）感染階段的個體，急性（早期）感染階段的個體更可能傳播多種起始型HIV-1變體。這項研究提供了首個直接測試傳染源伴侶的特徵來解釋多種起始型 HIV-1變體感染的低頻率發生。
11.JCI：老藥新用新成果！科學家發現四種藥物或能有效治療HIV感染！
doi:10.1172/JCI137371
近日，一項刊登在國際雜誌Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自耶魯大學等機構的科學家們通過研究識別出了四種藥物或能幫助減少HIV感染所引發的長期健康效應。
文章中，研究人員開始尋找可能會幫助抑制HIV再度激活並能降低損傷性免疫系統反應的藥物，他們對FDA批准的1430種藥物進行篩查從而評估HIV對所感染的人類細胞的效應，最後研究人員鎖定了四種被批准的藥物，其在抑制潛在HIV激活的同時還能減少損傷性的免疫系 統反應。
其中兩種藥物目前已經用於臨床試驗中來治療HIV 感染，即用於治療血液障礙的藥物魯索替尼(ruxolitinib)和用於抑制器官排斥反應的黴酚酸(mycophenolic acid)，然而，研究人員發現，另外兩種藥物filgotinib和安體舒通 (spironolactone)同樣也能抑制HIV的再度激活和HIV誘導的免疫激活反應，filgotinib能夠調節免疫反應並用來治療 自身免疫性疾病，而安體舒通則是一種能用來治療心力衰竭的激素藥物。這些HIV抑制性藥物或能在HIV治療過程中用來補充抗逆轉錄病毒療法 ，從而降低患者機體的慢性免疫激活，而單獨使用抗逆轉錄病毒療法似乎無法實現這一目標；相關研究由NIH等機構提供資助。
12.Nature重大突破！開發只需一年兩次給藥的HIV藥物！
doi:10.1038/s41586-020-2443-1
科學家報告說，一種可能每年只服用幾次的愛滋病藥物已經取得初步進展。這種名為lenacapavir的試驗性藥物，只需注射一次，就能降低一小群患者血液中愛滋病病毒的水平。它能夠在超過 六個月的時間裡保持血液中的有效藥物水平。這項發表在7月1日《自然》（Nature）雜誌上的新研究提供了一個"原理證明"，即每六個月間隔一次給藥是可能的。
研究人員發現，在40名健康人身上，lenacapavir似乎是安全的，並且可以在體內保持活性6個月以上。在32名未經治療的愛滋病毒患者中，一次注射可以在9天內降低血液中的病毒水平。令人 鼓舞的是，這種藥物"可以每六個月給藥一次"，位于波士頓的麻薩諸塞州總醫院的傳染病醫生Rajesh Gandhi說。（生物谷 Bioon.com）
13.Science子刊：重大進展！新型佐劑3M-052可在體內誘導針對HIV的持久免疫力
doi:10.1126/sciimmunol.abb1025
在一項新的研究中，來自美國耶基斯國家靈長動物研究中心和埃默裡疫苗中心的研究人員首次發現一種稱為3M-052的新型佐劑有助於誘導針對HIV的持久免疫力。相關研究結果發表在2020年6 月19日的Science Immunology期刊上，論文標題為「3M-052, a synthetic TLR-7/8 agonist, induces durable HIV-1 envelope–specific plasma cells and humoral immunity in nonhuman primates」。
關於受HIV感染的T細胞的掃描電鏡圖，圖片來自NIAID。
在這項納入90隻恆河猴的臨床前研究中，這些研究人員發現作為一種靶向特定受體TLR 7/8的新合成小分子，3M-052成功地誘導了疫苗特異性的長壽命骨髓漿細胞（BM-LLPC），BM-LLPC對持久 免疫力至關重要。在一個引人注目的觀察中，3M-052誘導的BM-LLPC在接種疫苗後維持較高的數量超過一年。這種較長的持續時間不僅在監測臨床前的有效性方面是可行的，而且在選擇候選疫 苗時也有很高的參考價值。
14.PLoS Pathog：重大發現！HIV可感染腦細胞，並從大腦中轉移到外周器官
doi:10.1371/journal.ppat.1008381
在一項新的研究中，來自美國拉什大學醫學中心的研究人員發現作為一種腦細胞，星形膠質細胞可以藏匿HIV病毒，然後將這種病毒傳播給大腦中的免疫細胞，這些免疫細胞可從大腦中遷移出 去，進入其他器官。即使針對HIV的標準治療方法---聯合抗逆轉錄病毒療法（cART）---可抑制HIV，這種病毒仍通過這一途徑從大腦中轉移出來。相關研究結果於2020年6月11日發表在PLoS Pathogens期刊上，論文標題為「HIV infects astrocytes in vivo and egresses from the brain to the periphery」。
美國美國國家衛生研究院國家精神衛生研究所HIV神經病理、遺傳學與治療學分部主任Jeymohan Joseph博士說，「這項研究證實了大腦作為HIV病毒庫的關鍵作用，它能夠使得這種病毒重新感 染外周器官。這些研究結果表明為了從體內根除HIV，治癒策略必須解決中樞神經系統在HIV傳播中發揮的作用。」
15.Science子刊突破！一種兩親性肽殺死HIV-1病毒粒子和感染細胞！
doi:10.1126/scitranslmed.aaz2254
近日來自復旦大學、北京協和醫學院、河北農業大學和中科院生物物理研究所等單位的研究人員從HIV包膜蛋白中篩選了一個肽庫，以尋找能夠抑制病毒的肽，相關研究成果於近日發表在 Science Translational Medicine上，題為"An amphipathic peptide targeting the gp41 cytoplasmic tail kills HIV-1 virions and infected cells"。
研究人員從細胞質區鑑定了一個能夠有效滅活HIV-1病毒粒子、誘導HIV-1感染細胞壞死、並使潛伏感染細胞重新激活的肽F9170，這種肽對游離病毒粒子或HIV感染細胞有效。
進一步研究發現，F9170特異性靶向保守的HIV-1 Env細胞質尾部，有效破壞了病毒膜的完整性。短期單次給藥F9170可控制病毒載量，使其低於慢性SHIV感染獼猴的檢測限度。研究人員還發現 F9170可以進入大腦和淋巴結，這是HIV潛伏的部位之一。因此，研究人員認為F9170有望成為治療愛滋病的候選藥物。
16.PLoS Pathog：重大進展！鑑定出一種潛在新的潛伏HIV病毒庫
doi:10.1371/journal.ppat.1008450
科學家們早就知道，即使接受抗逆轉錄病毒治療，一些HIV也會永遠存在於感染者體內，隱藏在免疫系統的較小細胞庫（亦即HIV病毒庫，指的是HIV整合到宿主免疫細胞基因組中而不再活躍地 增殖）中。當患者停止治療後，這種病毒幾乎總是從HIV病毒庫中迅速反彈，導致致命的症狀再次出現。
這些HIV病毒庫仍然是治癒HIV/AIDS的主要障礙。但是，目前還沒有一種簡單的方法可以靶向病毒庫細胞以便進行清除。科學家們也無法有效地從患者身上提取出病毒庫細胞進行研究，以便最 終找到控制它們的方法。原因在於，這些細胞中的HIV病毒是潛伏的。因此，這些細胞的表面並沒有攜帶易被宿主免疫系統發現的病毒蛋白。因此，科學家們一直在尋找其他的方法來精確地找 到病毒庫細胞。
圖片來自PLoS Pathogens, 2020, doi:10.1371/journal.ppat.1008450。
在一項新的研究中，美國格拉德斯通病毒學和免疫學研究所訪問學者Nadia Roan博士和她的團 隊描述了一類優先支持HIV潛伏感染的細胞。這些細胞表達表面蛋白CD127，存在於淋巴結等組織中，並被認為它們攜帶的HIV病毒庫比血液中的更多。相關研究結果近期發表在PLoS Pathogens 期刊上，論文標題為「Tissue memory CD4+ T cells expressing IL-7 receptor-alpha (CD127) preferentially support latent HIV-1 infection」。
Roan說，「我們的研究結果表明，組織中的CD127陽性細胞可能是治癒HIV感染的重要靶點。」
17.PNAS：新研究表明苔蘚蟲素類似物可改善對HIV的根除
doi:10.1073/pnas.1919408117
美國史丹福大學的化學家Paul Wender和他的同事們正在努力改善對癌症、HIV和阿爾茨海默病的治療---他們認為，一種海洋無脊椎動物就是實現這一目標的手段。他們把目光投向了這種看似 不起眼的生物：總合草苔蟲（Bugula neritina），這是因為它與腸道中的細菌合作製造草苔蟲素（bryostatin），特別是草苔蟲素-1（bryostatin-1），即一類能以至關重要的和可控的方式操縱細胞活動的分子。
在一項新的研究中，來自Wender實驗室、加州大學洛杉磯分校Jerome Zack實驗室和Matthew Marsden實驗室的研究人員與美國國家衛生研究院的Tae-Wook Chun合作，將苔蘚蟲素修飾為前體藥 物，而且所產生的前體藥物隨著時間的推移可以釋放出它們的活性形式並展現它們的藥效。相關研究結果於2020年5月6日在線發表在PNAS期刊上，論文標題為「Prodrugs of PKC modulators show enhanced HIV latency reversal and an expanded therapeutic window」。
普羅斯左汀（prostratin）、巨大戟酯（ingenol ester）、苔蘚蟲素及其類似物等蛋白激酶C（PKC）調節劑都是幾種處於不同開發階段的強效的潛伏逆轉試劑（latency-reversing agent, LRA），即一類可激活潛伏性感染細胞中的HIV的化合物。雖然LRA很有前景，但與臨床使用相關的一個主要挑戰是在最大限度地減少副作用的同時，維持有治療意義的活性藥物水平。
在這項新的研究中，在動物模型和來自HIV陽性患者的感染細胞中，他們合成的這些前體藥物在體外表現出的活性類似於或優於母體化合物（即苔蘚蟲素）。選定的前體藥物可誘導更高的體內 CD69（一種活化生物標誌物）表達，並且通過隨著時間的推移釋放其活性形式 ，顯著提高了耐受性。更一般地說，這些選定的前體藥物避免了母體化合物的大劑量毒性，表現出更大的療效和擴大的耐受性，從而解決了許多臨床應用的長期目標。如果在人類身上取得同 樣的成功，那麼HIV患者的治療頻率和藥物副作用就會降低。
18.Nature：揭秘RNA結構多樣性在HIV-1 RNA剪接過程中扮演的關鍵角色
doi:10.1038/s41586-020-2253-5
近日，一項刊登在國際雜誌Nature上題為「Determination of RNA structural diversity and its role in HIV-1 RNA splicing」的研究報告中，來自懷特黑德生物醫學研究所等機構的科學 家們通過研究確定了RNA的結構多樣性及其在HIV-1剪接過程中扮演的關鍵角色。
這項研究中，研究者Phillip J. Tomezsko等人通過研究使用硫酸二甲酯突變譜結合名為DMS-MaPseq的測序技術分析了細胞中HIV-1的RNA的結構，同時他們還開發出了一種名為DREEM的新型算 法來解釋由相同RNA序列所假設的可變構象結構，DREEM算法即利用期望最大化原則來檢測RNA的摺疊效果。與此前分析人口平均值的模型相反，本文研究中，研究者揭示了整合HIV-1基因組中 RNA結構的異質性區域，除了證實在體外研究中發現的HIV-1 Rev反應元件的替代結構也存在於細胞中外，研究者還發現，關鍵剪接位點的替代構象或許也會影響轉錄物亞型的比例。
最後研究者表示，他們同時測定了RNA的剪接和胞內結構，為長期存在的科學家假設提供了一定的證據，即證實了RNA構象的異質性能夠調節剪接位點的使用及病毒基因的表達量，為 後期科學家們理解HIV-1感染機體的分子機制提供了新的線索和思路。
19.Science：重大突破！揭示單個鳥苷酸決定著HIV RNA基因組的命運
doi:10.1126/science.aaz7959
人類免疫缺陷病毒（HIV, 也稱為愛滋病病毒）感染了100多萬美國人和全球4000萬人。一項針對HIV病毒結構的新研究揭示出一個有前景的新藥物靶標可用於靶向HIV感染。它發現HIV感染的細 胞可以通過兩種不同的方式讀取這種病毒的遺傳 密碼。結果就是被感染的細胞製造出這種病毒RNA的兩種不同形式。相關研究結果發表在2020年4月24日的Science期刊上，論文標題為「Structural basis for transcriptional start site control of HIV-1 RNA fate」。
圖片來自CC0 Public Domain。
HIV-1 RNA基因組的轉錄本既可以經剪接後翻譯成病毒蛋白，也可以作為子代基因組被包裝成新的病毒顆粒。所選擇的路逕取決於這種轉錄本是否在5′末端含有一個鳥苷酸（1G）還是兩個或三 個鳥苷酸（2G或3G）。這項新的研究利用核磁共振光譜學研究發現1G轉錄本（即5′末端僅含有一個鳥苷酸的HIV-1 RNA基因組轉錄本）採用二聚體結構，該結構封存了翻譯和剪接所需的末端帽 ，但暴露了與HIV-1 Gag蛋白結合的位點，其中Gag蛋白在病毒組裝過程中招募HIV-1 RNA基因組。反之，2G或3G轉錄本可以接觸到這個末端帽，但Gag結合位點被封存。因此，單個鳥苷酸作為 一個構象開關，決定了HIV-1轉錄本的命運。
論文第一作者Joshua Brown說，「這種功能的多樣性對於這種病毒在體內複製是必不可少的。這種病毒必須在兩種形式的RNA之間保持適當的平衡。幾十年來，科學界已經知道HIV RNA存在兩種 不同的結構形式，只是不知道是什麼控制了這種平衡。我們發現單個核苷酸產生巨大的影響，這是理解HIV如何發揮作用的一個觀念轉變。」
20.NEJM：Fostemsavir治療多藥耐藥性HIV感染者
doi:10.1056/NEJMoa1902493
對已接受多種抗逆轉錄病毒治療但效果不佳的HIV感染者，急需具有新作用機制的新型抗病毒藥物。HIV融合抑制劑Fostemsavir是一種潛在選擇。
在23個國家開展的III期臨床研究中，多藥耐藥HIV-1感染患者分為兩組。在第一組中，患者在接受1-2種獲批的抗逆轉錄病毒藥物（與先前療法不同）基礎上，隨機接受Fostemsavir （每天2 次，每次600mg）或安慰劑，為期8天， 隨後接受Fostemsavir聯合優化背景療法（隨機隊列）。在第二個隊列中，無可替換抗逆轉錄病毒藥物選擇的患者在第1天開始接受開放標籤的 Fostemsavir聯合優化背景治療（非隨機隊列）。研究的主要終點是隨機隊列中HIV-1RNA水平從第1天到第8天的平均變化。
共371名患者參與研究，其中隨機隊列272名，非隨機隊列99名。第8天，Fostemsavir組HIV-1RNA水平的平均下降0.79 log10拷貝/mL，安慰劑組為0.17 log10拷貝/mL。在第48周，隨機隊列中 54%的患者和非隨機隊列中38%的患者出現了病毒應答（即HIV-1RNA水平
研究認為，HIV融合抑制劑Fostemsavir可顯著減少多藥耐藥HIV感染患者血液RNA水平。
21.Nat Med：免疫檢查點抑制劑組合使用可顯著縮小猴子中的HIV病毒庫大小
doi:10.1038/s41591-020-0782-y
在一項新的研究中，研究人員得出結論，利用兩種癌症免疫治療藥物組合使用刺激免疫細胞，可縮小感染了猿猴免疫病毒（SIV）並接受抗病毒藥物治療的非人靈長類動物中的病毒庫大小。這 種病毒庫包括經過接受強效抗病毒藥物治療後仍攜帶SIV病毒的免疫細胞。相關研究結果近期發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為「CTLA-4 and PD-1 dual blockade induces SIV reactivation without control of rebound after antiretroviral therapy interruption」。
關於受HIV感染的T細胞的掃描電鏡圖，圖片來自NIAID。
在這篇論文中，這些研究人員使用了免疫檢查點抑制劑伊匹單抗（ipilimumab）和納武單抗（nivolumab）的猴子版本，它們分別阻斷抑制性受體CTLA-4和PD-1（也是兩種常見的免疫檢查點） 。他們觀察到相比於僅接受納武單抗的猴子，同時接受伊匹單抗和納武單抗的猴子的T細胞具有更強的活化作用。對血液中的病毒DNA測序表明，與使用其中的一種免疫檢查點抑制劑相比，兩 種免疫檢查點抑制劑組合使用可重新激活更多的病毒。
Paiardini說，「我們觀察到組合使用CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑可以有效地重新激活處於潛伏狀態的HIV並使之對免疫系統可見。」
在以前的研究中，僅通過單一免疫檢查點抑制劑或其他免疫刺激劑可以觀察到HIV病毒庫的有限縮小。在這項新的研究中，僅接受免疫檢查點抑制劑組合治療的猴子表現出這種病毒庫大小的持 續顯著下降。這是通過「DNAscope」---一種可視化組織中受感染細胞的成像技術---和通過測量攜帶完整病毒DNA的CD4 T細胞（HIV和SIV的主要靶標）的頻率進行測量的。儘管有這種效果，但 一旦停用抗病毒藥物，在接受免疫檢查點抑制劑組合治療的猴子中HIV病毒仍會恢復到先前的水平。
22.NEJM：臨床試驗表明HIV藥物洛匹那韋-利託那韋不能有效治療COVID-19
doi:10.1056/NEJMoa2001282; doi:10.1056/NEJMe2005477
新型冠狀病毒SARS-CoV-2導致2019年冠狀病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。在一項新的研究中，中國研究人員發現有效治療HIV感染者的藥物對COVID-19無效。相關研究結果於2020年 3月18日發表在NEJM期刊上，論文標題為「A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19」。在這篇論文中，他們描述了他們在中國武漢在COVID-19患者中 開展的一項臨床試驗以及他們從中獲得的發現。美國布萊根婦女醫院的Lindsey Baden和Eric Rubin在同期NEJM期刊上發表了一篇標題為「Covid-19—The Search for Effective Therapy」的社論文章，討論了這項在中國開展的臨床研究。
最近，醫學界注意到SARS-CoV-2和HIV都需要一種稱為蛋白酶的酶才能具有傳染性。先前的研究已發現蛋白酶抑制劑洛匹那韋（lopinavir）和利託那韋（ritonavir）對治療HIV感染者有效， 這使得許多人猜測它們是否也可能有效地抵抗SARS-CoV-2。為了確定這種情形是否可能發生，這些研究人員在中國武漢開啟了一項臨床試驗。
這項臨床試驗將199例晚期COVID-19患者分為兩組 ，其中的一組接受標準治療（包括補充氧氣），另一組接受標準治療並給予洛匹那韋和利託那韋。最終，共有94例患者給予了這兩種蛋白酶抑制劑。不幸的是，這些研究人員發現使用這兩種 藥物沒有益處。那些給予這兩種藥物的患者的表現並不好於那些沒有給予它們的患者。
不過，這項臨床試驗存在一些局限。首先，所有患者均處於疾病晚期，這使得任何治療都不太可能幫助他們。其次，這項臨床試驗規模很小。
23.兩篇NEJM指出HIV治療新方法---每月肌肉注射長效卡博替韋和利匹韋林
doi:10.1056/NEJMoa1909512;doi:10.1056/NEJMoa1904398; doi:10.1056/NEJMe2002199
根據近期發表在NEJM期刊上的兩項臨床研究，對HIV-1受到抑制的患者而言，長效的卡博替韋 （cabotegravir，一種HIV整合酶抑制劑）和利匹韋林（rilpivirine）的組合使用（下稱長效卡 博替韋+利匹韋林）並不遜於口服度魯特韋-阿巴卡韋-拉米夫定（dolutegravir-abacavir-lamivudine）和標準口服治療。
圖片來源：NIAID。
英國倫敦女王瑪麗大學的Chloe Orkin博士及其同事們進行了一項III期隨機試驗（稱為FLAIR臨床試驗），該試驗涉及遭受HIV-1感染的成年人，這些患者在20周內每天接受度魯特韋-阿巴卡韋-拉米夫定口服誘導治療。HIV-1 RNA水平低於50 copies/mL的參與者被隨機分配繼續進行現行口服治療，或改用口服卡博替韋-利匹韋林治療一個月，然後接受長效卡博替韋+利匹韋林治療。這些研究人員發現，在48周時接受長效卡博替韋+ 利匹韋林和口服卡博替韋-利匹韋林治療的HIV感染者中，分別有2.1％和2.5％的患者的HIV-1 RNA水平達到50 copies/mL或更高（調整後的差異為-0.4％；置信區間為95％， -2.8至2.1），滿 足主要終點的非劣性標準（criterion for noninferiority）。
來自美國內布拉斯加大學醫學中心的Susan Swindells博士及其同事們一項III期臨床試驗（稱為ATLAS臨床試驗）中對血漿HIV-1 RNA水平低於50 copies/mL的患者在接受標準抗逆轉錄病毒藥物（ART）口服治療的至少6個月內隨機分配繼續 進行ART治療，或者改為每月肌肉注射長效卡博替韋和長效利匹韋林（每組308例患者）。這些研究人員發現，在接受長效卡博替韋+利匹韋林治療和口服治療的患者中，分別有1.6％和1.0％的 患者的HIV-1 RNA水平達到50 copies/mL或更高（調整後的差異為0.6％；95％的置信區間為-1.2至2.5），滿足主要終點的非劣性標準。
24.Sci Trans Med：急性抗病毒療法有助於縮小HIV病毒庫
doi:10.1126/scitranslmed.aav3491
在抗逆轉錄病毒療法（ART）期間，HIV會通過整合在宿主免疫細胞基因組中，形成「病毒庫」，這是抗逆轉錄病毒療法不能最終治癒患者的原因。研究團隊多年來一直努力探究抗逆轉錄病毒治 療期間HIV病毒庫是如何形成的。近日，一項新的研究表明，最早建立的「病毒庫」在早期階段仍然是「敏感的」，立即啟動抗逆轉錄病毒治療後可能會縮小約100倍。
在《Science Translational Medicine》上發表的這項研究中，研究人員提供了對早期HIV感染關鍵階段中發生的事件的見解。「在早期階段開始抗病毒治療，通過清除腸道相關淋巴組織和淋 巴結中大量的感染細胞池，從而大大減少了病毒庫的大小。眾所周知，淋巴結是感染過程中HIV優先建立病毒庫的地方。
儘管這些早期接受治療的患者的病毒庫很小，但這種病毒仍然存在，因此，有人可能會懷疑這種療法的臨床益處。由於這些早期接受治療的患者的病毒庫比對照組小100倍，這些研究人員可以 合理地認為，在接受抗逆轉錄病毒療法的初始階段，根除這些較小的病毒庫相對更加容易。（生物谷 Bioon.com）
25.重磅！兩篇Nature揭示逆轉HIV潛伏的新策略
doi:10.1038/s41586-020-1951-3;doi:10.1038/s41586-020-1946-0
如今，在第一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校和埃默裡大學的研究人員使用一種稱為AZD5582的化合物來激活血液和很多不同組織中遭受HIV潛伏感染的CD4+ T細胞，這種 激活達到了令人印象深刻的水平，而且沒有或幾乎沒有毒性。相關研究結果於2020年1月22日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Systemic HIV and SIV latency reversal via non- canonical NF-κB signalling in vivo」。
這項開創性的研究是由北卡羅來納大學教堂山分校醫學院的研究人員在具有功能完整的人類免疫細胞的小鼠模型中完成的，這些免疫細胞遭受HIV感染，並通過ART藥物加以抑制。重要的是， 這項研究隨後在埃默裡大學的一項縱向多劑量實驗中得到了擴展。這項縱向多劑量實驗以感染了猿猴免疫缺陷病毒（SIV）並可通過ART藥物加以抑制的恆河猴為研究對象。Qura Therapeutics 公司與北卡羅來納大學教堂山分校和ViiV Healthcare公司合作，開展了基礎科學研究，從而加快了動物模型中的研究工作。在人體中開始測試之前，還需開展更多的研究，但是這項研究被認 為是邁向開發治癒性療法的重要科學步驟。
這些研究人員隨後在全身組織含有可被HIV感染且可通過ART藥物加以抑制的人CD4+ T細胞的小鼠模型中測試了AZD5582。他們記錄了在血液和幾乎所有組織（包括淋巴結、胸腺、骨髓、肝臟、 肺部和大腦）中表達的HIV病毒RNA增加了。在某些情況下，HIV病毒RNA增加了20倍以上。
他們還在遭受SIV感染且可通過ART加以抑制的恆河猴中測試了AZD5582，給它們提供多劑量的AZD5582而且是每周提供一劑量，隨後發現了類似的結果。他們觀察到這些恆河猴的淋巴結和血液 中的SIV RNA表達激增，這標誌著一種潛伏逆轉劑首次在兩種動物模型中完成了這一壯舉，而且幾乎沒有毒性。
在第二項新的研究中，Guido Silvestri博士和Chahroudi領導的埃默裡大學研究人員與北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員合作，以一種不同的方式實現了潛伏逆轉。相關研究結果於2020 年1月22日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Robust and persistent reactivation of SIV and HIV by N-803 and depletion of CD8+ cells」。
他們將一種抗體注射到感染HIV並通過ART加以抑制的非人靈長類動物中來清除在控制病毒感染中起著非常重要作用的CD8+ T細胞。他們隨後給送細胞因子IL-15的一種改進版本，結果發現這種 組合用藥讓SIV RNA出現在之前未觀察到的血液和組織中。針對HIV，他們在進行過AZD5582測試的相同小鼠模型中發現類似的結果。
26.Science：HIV耐藥性機制新見解
doi:10.1126/science.aay4919
如今，已有許多有助於控制HIV感染的藥物，包括整合酶鏈轉移抑制劑在內。該藥物家族中有四種藥物：raltegravir，elvitegravir，dolutegravir和bictegravir。它們都通過與HIV的一種 被稱為整合酶的關鍵酶類結合而起作用，以阻止其將病毒的遺傳物質插入人體細胞的DNA中。儘管最初非常有效，但隨著時間的流逝，HIV會對這些藥物產生抵抗力。
近日，Dana-Farber癌症研究所的研究揭示了HIV對多種藥物產生耐藥性的機制，這一發現為開發更有效的治療方法打開了大門。這項研究於2020年1月30日在《Science》雜誌上在線發表，該 研究發現了HIV產生藥物耐藥性的機制。儘管這些藥物通常在結合和阻斷整合酶方面非常有效，但隨著時間的流逝，病毒會削弱藥物的能力，從而使HIV再次起作用。
「我們的結構生物學方面的研究使得我們能夠看到藥物與病毒酶活性位點的精確結構。這一結構將為設計更有效的整合酶抑制劑提供參考，從而可以改善數百萬HIV感染者的生活。」美國Dana- Farber癌症研究所癌症免疫學和病毒學教授Alan Engelman說。
27.Science：從結構上揭示INSTI藥物結合HIV整合體機制
doi:10.1126/science.aay8015
在一項新的研究中，來自美國國家糖尿病與消化疾病研究所、美國國家癌症研究所、沙克生物研究所和斯克裡普斯研究所的研究人員發現了一類強大的HIV藥物如何結合HIV整合體（intasome ）的一個關鍵部分。通過首次解析出這種整合體與不同藥物結合在一起時的三維結構，他們發現了是什麼讓這類藥物如此有效。這項研究提供了可能有助於設計或改進HIV新療法的重要見解。相關研究結果近期發表在Science期刊上，論文標題為「Structural basis for strand transfer inhibitor binding to HIV intasomes」。
HIV整合體是這種病毒感染的一種關鍵結構，它由HIV蛋白整合酶（integrase）和病毒DNA鏈組成，而且是在這種病毒入侵人細胞時形成的。這種整合體進入人細胞，隨後進行必要的化學反應 ，從而將這種病毒的遺傳物質整合到人DNA中。一些稱為整合酶鏈轉移抑制劑（integrase strand transfer inhibitor, INSTI）的藥物成功地阻斷這種整合體；當它不能將病毒DNA整合到人 類基因組中時，HIV就不能夠感染人細胞。目前，有四種INSTI藥物獲得美國食品藥物管理局（FDA）的批准，還有一些正在開發當中。
在這項新的研究中，Lyumkis的研究團隊獲得了HIV整合體被四種INSTI---市售藥物bictegravir；三種稱為4f、4d和4c 的實驗性化合物---之一阻斷時的結構。他們使用了傾斜單粒子低溫電子 顯微鏡（single-particle cryo-electron microscopy（他們幫助優化的一種成像技術）來揭示每種HIV整合體-藥物複合物的結構。
Lyumkis的第一個觀察結果是，這些藥物與HIV整合體結合在一起時與它們與PFV整合體結合在一起時有何不同。比如，化合物4f在與PFV整合體結合時會迴環到它自身上，而在與HIV整合體結合 時卻保持相對平坦，這些細節可以幫助人們改善潛在的未來分子的結合特性。
28.Nat Med：抗體療法可增強HIV感染者體內的T細胞免疫反應
doi:10.1038/s41591-019-0747-1
大多數HIV感染者通過服用抗逆轉錄病毒藥物（ART）來控制這種病毒。儘管這種藥物非常有效，但體內潛伏的HIV病毒庫的存在意味著這些患者需要終身治療。已有研究表明聯合使用兩種抗 HIV抗體的免疫療法像ART藥物那樣也可以抑制HIV。如今，在一項新的研究中，來自加拿大蒙特婁大學醫院研究中心、美國洛克菲勒大學和德國科隆大學的研究人員發現在ART藥物停用期間 ，使用這些抗體對HIV感染者的免疫系統產生影響。相關研究結果於2020年2月3日在線發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為「Combination anti-HIV-1 antibody therapy is associated with increased virus-specific T cell immunity」。
這些研究人員描述了注射這些強效的稱為中和抗體的抗HIV抗體如何與特異性識別HIV病毒的T細胞反應增強相關。T細胞是重要的白細胞，有助於控制諸如HIV感染之類的慢性感染。這項研究顯 示了人類免疫系統的兩個分支---體液免疫（抗體）和細胞免疫（T細胞）---之間的意外相互作用和潛在影響。
論文共同通訊作者、蒙特婁大學醫院研究中心研究員Daniel E. Kaufmann教授說，「這確實是概念驗證。在這項研究中，我們分析了一項臨床試驗中參與者的血樣，在這項臨床試驗中，我們 的合作者使用了實驗室產生的單克隆抗體來阻斷這種病毒。所有參與者在ART藥物停用後至少維持了15周的病毒抑制。」
29.Cell：強效抗體1-18可限制HIV耐藥性產生
doi:10.1016/j.cell.2020.01.010
如今，在一項新的研究中，來自德國科隆大學和美國加州理工學院的研究人員鑑定出一種新的稱為1-18的抗體。這種抗體是強效的，可抵抗97%的接受測試的HIV變體。因此，1-18是迄今為止 描述的最好的HIV廣泛中和抗體之一。相關研究結果於2020年1月30日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Restriction of HIV-1 Escape by a Highly Broad and Potent Neutralizing Antibody」。論文通訊作者為科隆大學的Florian Klein博士。論文第一作者為科隆大學的Philipp Schommers博士、Henning Grüll博士和加州理工學院的Morgan E. Abernathy博士。
這些研究人員詳細確定了1-18抗體的作用機制。1-18結合併滅活HIV的一個表面結構，這是特別有意義的，畢竟這個表面結構對這種病毒的感染和複製至關重要。
在一種可再現人體HIV感染的小鼠模型中，這些研究人員研究了這種新鑑定出的抗體1-18的治療功效。在這種模型中，其他的廣泛中和抗體因HIV對它們快速地產生耐藥性而僅顯示出短期效應 。相反，用抗體1-18進行治療可抑制病毒載量，而且在治療期間維持這種抑制。Grüll說，「這些結果表明與其他抗體相比，HIV對抗體1-18的耐藥性受到限制。」
30.Science子刊：在經過誘導的記憶T細胞亞群中，僅1.7％的完整HIV-1原病毒釋放出具有複製能力的病毒
doi:10.1126/scitranslmed.aax6795
治癒HIV-1感染的主要障礙是潛伏在靜止性CD4+ T細胞中的HIV-1病毒庫，這使得這種病毒能夠以一種讓免疫系統無法檢測到或不受抗逆轉錄病毒藥物（ART）影響的形式持續存在。一種治癒策 略涉及誘導病毒基因表達，以便可以消除潛伏感染的T細胞。人們已經提出潛伏的HIV-1可能富含在特定的CD4+ T細胞亞群中，這將允許潛伏逆轉藥物更特異性地靶向它們。目前尚不清楚這種 潛伏的HIV-1病毒庫是否主要存在於CD4+ T細胞的特定亞群中，這一點可能對理解這種HIV-1病毒庫的穩定性和開發治癒性療法有影響。近期的研究已表明HIV-1感染的CD4+ T細胞的增殖是這種 潛伏HIV-1病毒庫產生和持久性存在的主要因素，並且在體內發生克隆擴增的潛伏感染T細胞可以在體外增殖而不產生病毒顆粒。
當遭受HIV潛伏感染的免疫細胞受到重新激活時，這種細胞開始產生HIV病毒顆粒（紅色），這些病毒顆粒出芽並從細胞（藍色）中釋放出來，圖片來自NIAID。
在某些CD4+記憶T細胞亞群中，HIV-1原病毒（provirus）可能處於更深的潛伏狀態，這會使得這些細胞發生增殖而不產生病毒蛋白，從而可以逃避免疫清除。為了評估這種可能性，在一項新 的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學等研究機構的研究人員使用了多重刺激病毒生長試驗，在體外對來自10名接受ART藥物治療的HIV-1感染者的靜止性初始CD4+ T細胞、中樞記憶CD4+ T細 胞（TCM）、過渡記憶CD4+ T細胞（TTM）和效應記憶CD4+ T細胞（TEM）進行培養。相關研究結果發表在2020年1月29日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Different human resting memory CD4+ T cell subsets show similar low inducibility of latent HIV-1 proviruses」。
平均而言，在所有T細胞亞群中，在這些細胞受到刺激後，只有1.7％的完整HIV-1原病毒在誘導後轉錄病毒基因並且釋放出具有複製能力的病毒。他們沒有在任何T細胞亞群中發現完整或可誘 導的原病毒的持續富集。此外，他們觀察到這些典型的記憶T細胞亞群在體外激活後具有顯著的可塑性，而且誘導感染性病毒釋放的能力在人與人之間存在顯著差異。這一發現使得基於記憶T 細胞亞群的HIV-1靶向治療的願景變得更加複雜。