人類免疫缺陷病毒感染藥物預防研究進展

這是達醫曉護的第2416篇文章

1.治療作為預防

概況

治療作為預防是指以抗反轉錄病毒治療作為預防HIV感染傳播的手段，其已在臨床上應用多年，但對經規範治療的HIV感染者是否還存在傳染性的爭議也持續了多年。「PARTNER」研究[1]和「Opposites Attract」研究[2]結果均提示，在男-男性行為和男-女性行為中，已檢測不出病毒的HIV感染者沒有傳染性（undetectable＝untransmittable, U＝U），進一步支持了對HIV感染者提供持續、有效的抗反轉錄病毒治療有助於減少傳染源、減少新發感染者數的觀點。

「PARTNER」研究的第二階段研究結果也已於2019年發表[3]。該研究在14個歐洲國家進行，旨在精準評估HIV血清學不一致的男同性戀伴侶間的HIV傳染風險。對782對男同性戀伴侶平均隨訪2年，結果共發現有15例新發HIV感染者，但經基因進化樹分析，新發感染者的病毒與HIV陽性伴侶的病毒不相關，繼續支持U＝U的觀點。

適用性

根據現有證據，U＝U只適用於HIV的性傳播途徑（包括男-男性行為和男-女性行為），而對經靜脈吸毒、職業暴露和母嬰傳播等其他HIV傳播途徑，尚無U＝U成立的充分證據。對於HIV陽性母親能否給新生兒提供母乳餵養的問題，Waitt等[4]指出，根據現有證據還不能給出明確的答案。但應尊重患者的知情權，對於要求母乳餵養的母親，可給予支持，同時增加臨床訪視和病毒學監測的頻率。

臨床實踐中的關鍵問題

治療作為預防的實際效果主要取決於有多少HIV感染者能持續達到病毒學抑制。聯合國愛滋病規劃署曾提出，到2020年將力爭實現3個90%，即90%的HIV感染者通過檢測知道自己的感染狀況，90%已經診斷的HIV感染者接受抗反轉錄病毒治療，90%接受抗反轉錄病毒治療的HIV感染者的病毒得到持續抑制。然而，目前全球的實際數字分別為75%、79%和81%，相當於僅有48%的HIV感染者達到了病毒學抑制[5]。3個90%目標的實施是一項需多方面共同努力的系統性工程，其涵蓋的重要問題包括但不限於：增加資源投入，鼓勵社區參與，擴大檢測範圍，早發現、早治療；促進患者接受定期隨訪，提高其對抗反轉錄病毒治療的依從性，合理應對HIV的原發和繼發耐藥性；給予社會經濟支持，及時處置治療的不良反應，解決患者的精神心理問題。只有推動更多的HIV感染者及時接受有效、持續的抗反轉錄病毒治療，才能更好地發揮治療作為預防的臨床價值。

2.暴露前預防

概況

暴露前預防是指持續存在HIV感染風險的個體在潛在的HIV暴露前和之後一段時間內使用抗反轉錄病毒藥物治療來降低感染風險。筆者先前曾介紹過2017年發布的《加拿大HIV暴露前預防和非職業性暴露後預防指南》[6]的主要內容[7]。2019年7月，美國預防服務工作組（US Preventive Services Task Force, USPSTF）也發布了《預防HIV感染的暴露前預防：美國預防服務工作組推薦聲明》[8]。以下就USPSTF臨床指南以及2019年發表的其他重要相關研究報告的主要內容作一概要介紹。

有效性和安全性

USPSTF的Chou等[9]發表了一篇對暴露前預防的有效性和安全性的系統綜述。其共納入14項隨機、對照試驗（合計18 837例個體）和8項觀察性研究（合計3 884例個體）、7項診斷試驗評價（合計32 279例個體）數據，結果發現在幹預後4個月 ~ 4年中，暴露前預防可降低HIV感染風險（相對風險比＝0.46，95% CI：0.33 ~ 0.66；絕對風險降低2.0%，95% CI：-2.8% ~ -1.2%），且依從性高與更好的效果相關（依從性≥70%者，相對風險比＝0.27，95% CI：0.19 ~ 0.39）。暴露前預防會增加腎臟不良事件的發生風險（相對風險比＝1.43，95% CI：1.18 ~ 1.75；絕對風險增加0.56%，95% CI：0.09% ~ 1.04%）和胃腸道不良事件的發生風險（12項試驗。相對風險比＝1.63，95% CI：1.26 ~ 2.11；絕對風險增加1.95%，95% CI：0.48% ~ 3.43%），但大多數不良事件的程度為輕度並是可逆的。該研究結論為：對HIV感染風險增加的成年個體，與不用藥或服用安慰劑預防者相比，口服富馬酸替諾福韋或富馬酸替諾福韋和恩曲他濱合劑能降低HIV感染風險，但依從性不良會降低預防效果。這是迄今關於暴露前預防有效性和安全性的最全面的研究數據。

USPSTF對暴露前預防適應證的界定

USPSTF對暴露前預防適應證的界定非常明晰，臨床上應參照執行——

1）性活躍的男-男性行為者，且具有以下特徵之一：性伴侶HIV抗體陽性；接受或插入性肛交，未持續地使用安全套；過去6個月內發生過性傳播感染，如梅毒、淋病或衣原體感染。

2）性活躍的男-女性行為者，且具有以下特徵之一：性伴侶HIV抗體陽性；與HIV感染狀況不明的高危個體（如注射毒品或雙性戀男子）發生性行為，未持續地使用安全套；過去6個月內發生過性傳播感染，如梅毒、淋病或衣原體感染。

3）注射毒品者，且具有下列特徵之一：與他人共用針具；存在1）、2）中列出的通過性傳播途徑感染HIV的風險。

4）從事交易性性行為者，如為了金錢、毒品或住房而發生性行為者，包括商業性性工作者或被販賣而從事性工作的人。

5）性活躍的變性女性或男性，其中尤以變性女性感染HIV的風險更高，約1/4的變性女性感染了HIV，這一比例在美國黑人和非洲裔變性女性中估計高達56%。

推薦用藥

2018年5月，美國FDA批准恩曲他濱替諾福韋用於體質量＞35 kg的成年和青少年個體的HIV暴露前預防。2019年10月，美國FDA又批准（由恩曲他濱200 mg和替諾福韋-艾拉芬醯胺25 mg組成）用於HIV暴露前預防，但因其批准日期稍晚，尚未得到USPSTF臨床指南的推薦。上述兩藥均是HIV暴露前預防的首選用藥。此外，美國CDC2017年發布的HIV暴露前預防臨床指南更新版[10]指出，富馬酸替諾福韋單藥也可用於HIV暴露前預防。USPSTF臨床指南亦採用了這一推薦。

孕婦的適用性

Leech等[11]採用馬爾可夫隊列模擬模型比較了美國有妊娠需求女性使用恩曲他濱替諾福韋或其他方法進行暴露前預防的效費比，結果發現在感染HIV的性伴侶的病毒被持續抑制時，首選策略是性伴侶繼續接受抗反轉錄病毒治療且僅在排卵期發生無套性行為，而暴露前預防並不合理；但在性伴侶達到病毒學抑制的概率較低時，接受美國現行售價的暴露前預防用藥治療是經濟、有效的。這一結論對國內的臨床實踐具有重要的參考價值。

安全套的使用

推廣暴露前預防並不排斥安全套的使用。持續使用安全套可降低約80%的HIV感染風險，同時降低其他性傳播感染的風險。然而，性活躍的成年人經常不使用安全套。因此，促進安全套的持續使用也是暴露前預防的重要組成部分。

3.有爭議和待解決的重要問題

如HIV感染者的病毒載量已檢測不出時，其性伴侶是否還需暴露前預防

儘管在個體水平上已證實了U＝U，但在人群水平上是否依然如此尚缺少證據。需注意的是，HIV感染者的傳染風險和高危人群的感染途徑存在異質性。因此，Baral等[12]認為，將U＝U的概念推廣至人群水平時應慎重，需注重證據積累。只有真正關心每1例HIV感染者的健康狀況、流行病學特點和抗反轉錄病毒治療效果，才能精準、高效地發揮治療作為預防的公共衛生價值。

USPSTF臨床指南對U＝U持審慎態度，這與《加拿大HIV暴露前預防和非職業性暴露後預防指南》有所差異。USPSTF臨床指南中沒有「如HIV感染者的病毒載量＜40拷貝/毫升且無活動性性傳播感染，則沒有或幾乎沒有HIV傳染能力」樣的表述，HIV感染者即便達到了病毒學抑制和持續使用安全套也不再被視為其性伴侶可不接受暴露前預防的充分條件。在USPSTF臨床指南中，適用暴露前預防的風險閾值是比較低的。筆者認為，適用暴露前預防的風險閾值並不是一成不變的，它受到流行病學狀況、社會經濟因素和新的循證醫學證據的影響，故應重視積累和應用本土及其目標人群的科學數據。鑑於傳染源和暴露對象存在顯著的異質性，具體對象是否需使用暴露前預防用藥，應在進行充分的個體化評估並獲得知情同意後再作出決定。

暴露前預防是否會增加性傳播感染風險

對暴露前預防的一個普遍顧慮是，暴露前預防可降低HIV感染風險，但由此也可能使得幹預對象使用安全套的積極性下降，導致其他性傳播感染的風險增加。Chou等[9]的系統綜述回答了這一問題：暴露前預防不會顯著增加主要的性傳播感染風險，包括梅毒（4項試驗。相對風險比＝1.08，95% CI：0.98 ~ 1.18）、淋病（5項試驗。相對風險比＝1.07，95% CI：0.82 ~ 1.39）、衣原體感染（5項試驗。相對風險比＝0.97，95% CI：0.80 ~ 1.18）或合併細菌性傳播感染（2項試驗。相對風險比＝1.14，95% CI：0.97 ~ 1.34）。

然而，上述系統綜述還未納入2019年4月發表的「PrEPX」研究[13]數據。「PrEPX」研究主要以男-男性行為者和男性雙性性行為者為對象，旨在比較他們接受暴露前預防前後性傳播感染發生的情況。該研究共納入4 275例受試者，其中2 981例受試者至少接受過1次有效隨訪，平均隨訪時間為1.1年。有1 378例受試者有入組前的詳細性傳播感染數據，他們的性傳播感染發生率從基線時的69.5例/（100人·年）增至98.4例/（100人·年）（相對風險比＝1.41，95% CI：1.29 ~ 1.56）。按隨訪頻率校正後發現，這些受試者的任何性傳播感染發生率（校正後相對風險比＝1.12，95% CI：1.02 ~ 1.23）和衣原體感染發生率（校正後相對風險比＝1.17，95% CI：1.04 ~ 1.33）均較基線時顯著增加。

由此可見，對暴露前預防是否會增加性傳播感染風險的問題，「PrEPX」研究與Chou等[9]系統綜述的結果存在一定的差異。期待今後有更多的研究來解答這一問題。

暴露前預防的實施障礙

男-男性行為者等高危人群在接受暴露前預防方面存在多重障礙，包括對暴露前預防的認識度差，醫療資源的不可及，同性戀、雙性戀和變性人的自我羞恥感與他人的歧視，經濟成本和保險支付的制約，以及區域、民族和種族因素的影響等[14-16]。需努力破除這些障礙，確保每個需暴露前預防的人均能公平地使用這一關鍵預防措施，這對控制HIV感染的流行具有重要作用。

用藥依從性保障

暴露前預防的效果與用藥依從性密切相關。為提高用藥依從性，可採取如給予依從性教育、用藥指導與提醒、血藥濃度監測、督導用藥、提供免費或廉價藥物等措施。臨床實踐中需研判具體人群和個體的實際情況，選用合適的組合措施，提供依從性支持，以確保暴露前預防獲得應有的預防收益。

此外，每日服藥帶來的負擔也是影響用藥依從性的關鍵因素之一。研發新型製劑、特別是長效製劑（包括注射劑、陰道環釋藥裝置、植入製劑和經皮釋藥製劑等）[17]，可顯著改善暴露前預防用藥的便利性，從而提高用藥依從性。

全面提供暴露前預防服務

暴露前預防服務涉及到較多的專業問題。除提供藥物外，醫療機構還必須在基線監測（腎功能檢測，HIV和乙型、C型肝炎病毒血清學檢測，HIV急性感染的識別及相關檢測，其他性傳播感染的檢測，以及妊娠試驗等）、用藥依從性教育、服藥指導、不良反應監測與處理、性傳播感染的預防、新發HIV感染的治療等方面，提供系統和規範的服務。

4.結語

HIV感染的預防是一項任務艱巨的系統工程，其中藥物預防、尤其是治療作為預防和暴露前預防可作為醫療機構的著力重點。擴大HIV感染檢測的範圍、促進更多的HIV感染者儘早接受持續、有效的抗反轉錄病毒治療，有利於充分發揮治療作為預防的臨床價值。暴露前預防同樣是預防HIV感染的重要手段，但在技術層面，需進一步明確適用暴露前預防的風險閾值、實施暴露前預防會否增加性傳播感染的風險等問題，推動新型藥物和製劑的研發；在實施層面，則應重視本土具體情況，深入理解目標人群的流行病學特徵、診治狀況和行為模式，為需用藥者提供完整、科學、精準、持續的暴露前預防服務。

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作者：上海市公共衛生臨床中心感染與免疫科

齊唐凱，沈銀忠，盧洪洲