2018年10月30日/生物谷BIOON/---人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即愛滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷症候群）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致愛滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。
自上世紀八十年代以來，愛滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織（WHO）統計，據估計，2017年，全世界有3690萬人感染上HIV，其中僅59％的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法（ART）治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制愛滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治癒HIV感染的方法。
即將過去的10月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢？生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報導的HIV研究方面的新聞，供大家閱讀。
1.Nature：重大進展！組合使用TLR7激動劑和廣泛中和抗體可殺死潛伏的HIV病毒庫在一項新的研究中，Barouch及其同事們證實組合使用旨在靶向HIV的廣泛中和抗體（bNAb）和刺激先天免疫系統的Toll樣受體7（TLR7）激動劑能夠延緩HIV在停止服用ART藥物的猴子體內反彈。這些發現提示著這種雙管齊下的方法代表著一種潛在的靶向這種病毒庫的策略。相關研究結果於2018年10月3日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Antibody and TLR7 agonist delay viral rebound in SHIV-infected monkeys」。
圖片來自atropos235/Wikipedia。
Barouch及其同事們研究了感染HIV樣病毒（HIV-like virus, 即SHIV）的44隻恆河猴，並在感染一周後開始用ART藥物治療兩年半。在96周後，將這些恆河猴分成四組。一組，即對照組，未接受任何進一步的研究性治療。另外的兩組僅給予TLR7激動劑或僅給予bNAb抗體。第四組同時給予TLR7激動劑和bNAb抗體。所有恆河猴都繼續接受ART藥物治療，直至第130周停止這種治療，在這時，這些研究人員開始監測這些恆河猴的血液中是否有SHIV病毒反彈的跡象。
正如預期的那樣，在對照組中，所有的恆河猴都快速地發生SHIV病毒反彈並且它們具有比較高的病毒載量峰值，而在僅給予這種TLR7激動劑的恆河猴中，幾乎所有的恆河猴也是如此。但是在接受這種聯合治療的恆河猴中，11隻恆河猴中的5隻在6個月內沒有發生SHIV病毒反彈。此外，另外6隻發生SHIV病毒反彈的恆河猴顯示出比對照組中的恆河猴更低的病毒載量峰值。僅給予bNAb抗體的恆河猴表現出可檢測到的SHIV病毒反彈，不過這種病毒反彈有所延遲。
2.Science子刊：治癒HIV感染有戲！抗α4β7療法削弱HIV感染者胃腸道中的淋巴細胞會集在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫學院等研究機構的研究人員首次描述了一種可能導致胃腸道中的稱為淋巴細胞會集（lymphoid aggregates）的免疫細胞群體減少的機制，其中淋巴細胞會集是維持HIV病毒庫的重要避難所。鑑於腸道在HIV感染中發揮著重要的作用，這些發現可能對參與研究治癒HIV感染的科學家們是有興趣的。相關研究結果發表在2018年10月3日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Anti-α4β7 therapy targets lymphoid aggregates in the gastrointestinal tract of HIV-1–infected individuals」。論文通信作者為西奈山伊坎醫學院醫學（胃腸病學）副教授Saurabh Mehandru博士。
這些研究人員設計了一項涉及6名患有輕度炎症性腸病（IBD）且伴隨HIV-1感染的人接受抗α4β7藥物---特別是維多珠單抗（vedolizumab, VDZ）---治療的實驗。VDZ已成為控制IBD患者病情的一線藥物，在這些患者中，它表現出強大的療效和出色的安全性。他們研究了血液和腸道中的免疫細胞，並描述了30周內接受VDZ治療的免疫學和病毒學效應。
3.Nat Commun：新型長效注射劑有望預防和治療HIV感染對於HIV治療和預防的一個持續性的挑戰就是需要堅持服藥，即讓患者按照要求來服藥來獲取最佳的治療效果，如今每天服用一次用來預防HIV感染的藥片已經問世，然而對一些患者而言，堅持每天服藥的策略或許是非常困難的。近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自北卡羅萊納大學和美國CDC的科學家們通過研究報導了一種解決上述問題的潛在策略。
圖片來源：CC0 Public Domain。
文章中，研究人員開發了一種超長效、可注射且可移動的抗逆轉錄病毒藥物配方—度魯特韋（dolutegravir），研究者目前已經在動物模型中檢測了度魯特韋的治療效果。這種可注射療法包括了抗HIV藥物、聚合物和溶劑；含有三種成分的液體一旦被注射到皮下就會凝固形成可植入物，當聚合物慢慢降解時就會釋放出藥物發揮作用。
研究者Martina Kovarova博士說道，我們發現，這種配方能夠有效運輸藥物，而且這種可植物物的耐受性較好，幾乎沒有任何毒性作用，能夠持續5個月發揮作用。這種新型療法似乎能夠作為預防和治療AIDS的理想藥物療法。此外，研究者還發現，通過在植入位點的皮膚上形成小切口就能夠快速安全地移除植入物。
4.如何給HIV攜帶者進行結核病檢測？包括羅格斯大學科學家在內的國際團隊在開發尿液診斷測試方面取得了重大進展，該測試能夠快速，輕鬆，低成本地識別感染愛滋病毒的人群中的結核感染情況。結核病是世界上主要的傳染病殺手，也是愛滋病病毒感染者死亡的最常見原因，而早期診斷和治療可以預防大多數結核病死亡。調查結果於2018年9月26日聯合國結核病會議上公布。
「結核病是世界上貧窮地區的一個主要健康問題，」作者說。 「因此，除了有效之外，測試還必須便宜，易於使用和解釋，甚至不依賴於儀器或電力。此外，需要在患者離開診所之前快速獲得結果，以便他們可以儘快開始藥物治療，從而減少他們傳播感染的機會。「在這項新研究中，來自Rutgers，FIND和其他機構的科學家和臨床醫生表明，新檢測方法比現有檢測方法靈敏得多。新試驗的一個關鍵組成部分是作者從感染患者中分離的一種新型單克隆抗體，該抗體強烈地識別尿液中存在的LAM形式。來自該關鍵抗體的其他幾個近期出版物中的數據表明，這些測試對於沒有HIV感染的患者也可能是敏感的。「通過在更多患者中進行這項檢測，我們希望證明其在確定新感染病例方面的效用，並希望降低死亡率，」他說。 「如果結果是積極的，這可能成為一種廣泛使用的護理點測試，以幫助阻止結核病流行。」
5.JCI：傳染性的HIV病毒不存在於接受治療的HIV感染者的肝臟巨噬細胞中在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學和洛斯阿拉莫斯國家實驗室的研究人員為了確定在接受ART治療後，肝臟巨噬細胞是否是具有傳染性的HIV-1病毒庫的真正來源，他們從9名HIV-1感染者體內獲得肝臟組織樣本（其中的7人在約翰霍普金斯醫院接受肝臟移植）。這9名患者中的8人接受ART治療的時間從8個月到140個月不等。相關研究結果發表在2018年10月1日的Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標題為「No recovery of replication-competent HIV-1 from human liver macrophages」。論文通信作者為約翰霍普金斯大學醫學院傳染病科副教授Ashwin Balagopal博士。
圖片來自Journal of Clinical Investigation, doi:10.1172/JCI121678。
利用實驗室技術測量含有HIV-1的T細胞並分離出肝臟巨噬細胞，這些研究人員發現，即便在長期暴露於抑制病毒的ART後，HIV-1仍然存在於這些巨噬細胞中。但是，Balagopal說，當他的團隊在實驗室中試圖模擬肝臟巨噬細胞中的病毒「反彈」時，他們僅發現了「少量的HIV-1片段，不存在全長的傳染性病毒強勁生長」。
這些研究人員發現HIV-1存在於一名接受ART治療11.7年的受試者的肝臟巨噬細胞中。他們的結論是，在患者長期接受ART治療後，雖然肝臟巨噬細胞可能長期攜帶著HIV-1，但是這種病毒不可能憑藉自我繼續感染，也不可能起著HIV-1病毒庫的作用，這是因為它是無法複製的。
6.Cell：HIV如何刺激先天免疫激活通過先天免疫傳感器檢測病毒可以誘導保護性抗病毒免疫。病毒DNA感應器，環裝GMP-AMP合酶（cGAS），是人類樹突細胞和巨噬細胞檢測HIV所必需的。
然而，感染期間HIV DNA的合成不足以進行免疫激活。與病毒DNA結合的衣殼蛋白在促進cGAS介導的免疫激活中具有關鍵作用。
最近，來自法國的研究人員發現，NONO是細胞核中HIV衣殼的重要傳感器。與高致病性HIV-1相比，NONO蛋白對弱致病性HIV-2衣殼的直接結合具有更高親和力。HIV感染後，NONO對於cGAS的激活至關重要，這和HIV和cGAS的結合與細胞核中的HIV DNA有關。NONO識別HIV衣殼中的保守區域，對逃逸突變具有有限的耐受性。
通過NONO檢測核病毒衣殼，以促進cGAS的DNA感知，揭示了在細胞核中實現病毒與自身區分的先天策略。
7.Int J Oral Max Surg：HIV陽性患者種植體存活情況的評價目前，人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性患者中使用種植體尚未達成共識。本實驗評估了HIV陽性患者種植體的存活率和成功率，邊緣性骨吸收和併發症。
審查是根據PRISMA檢查表進行的。兩名獨立評審員對PubMed/MEDLINE，Scopus和Cochrane圖書館資料庫進行了全面檢索，以便在2017年10月之前發表研究。選擇了六項研究進行審查。
總共置入了821個種植體：169個HIV陽性患者中置入了493個種植體，135個HIV陰性患者中置入了328個種植體。平均隨訪時間為47.9個月。計算HIV陽性患者的加權平均存活率，成功率和邊緣骨吸收值。患者水平的平均生存率和成功率（根據患者數量）分別為94.76％和93.81％；當計算種植體水平時（根據種植體的數量），這些比率分別為94.53％和90.37％。平均邊緣骨吸收在患者水平為0.83 mm，在種植體水平為0.99 mm。因此，種植體適用於具有受控風險因子和正常CD4 +細胞計數的康復的HIV陽性患者。
8.AIDS：首次將HIV陽性者的肝臟安全地移植到患者身上一名兒童患有晚期肝病，如果不進行肝臟移植，那麼就不能存活。為此，南非醫生將她的HIV呈陽性的母親的部分肝臟移植到這名HIV呈陰性的兒童身上。移植手術開展一年來，這名兒童及其母親狀態良好，而且這名兒童可能並沒有感染上HIV病毒。相關研究結果發表在2018年10月23日的AIDS期刊上，論文標題為「Living donor liver transplant from an HIV-positive mother to her HIV-negative child: opening up new therapeutic options」。
9.HIV治療重大突破！不必每天口服，只需每月注射一次，全年注射12次即可！ViiV Healthcare是一家由葛蘭素史克（GSK）控股、輝瑞（Pfizer）和鹽野義（Shionogi）持股的HIV/AIDS藥物研發公司。近日，該公司公布了每月注射一次長效HIV療法cabotegravir/rilpivirine（CAB/RPV）IIb期臨床研究LATTE-2中治療長達3年（160周）的數據。
LATTE-2是一項多中心、平行組、開放標籤IIb期研究，招募的患者均為抗逆轉錄病毒療法（ART）初治HIV成人感染者，旨在評估長效注射療法CAB/RPV 2種治療方案（每4周一次[Q4W]，每8周一次[Q8W]）相對於3藥口服ART方案（CAB 30mg+ABC/3TC[阿巴卡韋/拉米夫定]）用於維持病毒學抑制的療效和安全性。研究中，在為期20周誘導期（IP）接受3藥口服ART方案實現病毒學抑制（血漿HIV-1 RNA＜50拷貝/毫升）的患者，進入維持期（MP）以2:2:1隨機分配接受CAB/RPV Q4W（每4周肌注一次）、CAB/RPV Q8W（每8周肌注一次）、繼續接受3藥口服ART方案治療。96周後，維持期繼續接受3藥口服ART方案治療的患者進入擴展期，接受CAB/RPV Q8W方案或CAB/RPV Q4W方案治療。
數據顯示，在第160周，接受CAB/RPV Q8W方案、CAB/RPV Q4W方案治療的患者中，分別有90%（n=104/115）和83%（n=95/115）的患者維持病毒學抑制。此外，自第96周轉向CAB/RPV Q8W方案、CAB/RPV Q4W方案治療的患者中，在第160周時，分別有97%（n=33/34）和100%（n=10/10）的患者維持病毒學抑制。治療前48周，CAB/RPV Q8W方案有2例患者發生臨床協議定義的病毒學失敗（PVDF），其中1例為治療產生的非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）和整合酶抑制劑（INI）耐藥性。從第48周至第160周期間，各個治療組均沒有觀察到額外的PVDF病例。
治療160周期間，大多數患者報告注射部位反應（ISR），其中85%為輕度反應，14%為中度反應，87%的ISR在7天內解決。除了ISR之外，最常見的不良事件為鼻咽炎（38%）、腹瀉（22%）、頭痛（22%）。Q8W方案組和Q4W治療組分別有3%和10%的患者因不良事件停藥，僅有3例（n=274）因ISR停藥。（生物谷 Bioon.com）
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