2019年2月14日訊/
生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2019年2月8日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
圖片來自Science期刊。
1.Science：腸道微生物組可能是藥物出現毒副作用的罪魁禍首藥物本是用於治療很多患者，但是一些患者遭受這些藥物的毒副作用。在一項新的研究中，來自美國耶魯大學的研究人員給出了一種令人吃驚的解釋---腸道微生物組（gut microbiome）。他們描述了腸道中的
細菌如何能夠將三種藥物轉化為有害的化合物。相關研究結果發表在2019年2月8日的Science期刊上，論文標題為「Separating host and microbiome contributions to drug pharmacokinetics and toxicity」。論文通訊作者為耶魯大學微生物科學研究所的Andrew Goodman。論文第一作者為Goodman實驗室的博士後研究員Michael Zimmermann和Maria Zimmermann-Kogadeeva。
Zimmermann說，「如果我們能夠了解腸道微生物組對藥物代謝的貢獻，那麼我們能夠決定給患者提供哪些藥物，或者甚至改變腸道微生物組，這樣患者具有更好的反應。」
在這項新的研究中，Goodman、Zimmermann、Zimmermann-Kogadeeva和Rebekka Wegmann研究了一種抗病毒藥物，它的分解產物可引起嚴重的毒副反應，並確定了腸道細菌如何將這種藥物轉化為有害的化合物。他們隨後將這種藥物給予攜帶著經基因改造後缺乏這種藥物轉化能力的細菌的小鼠，並測量了這種毒性化合物的水平。利用這些數據，他們開發出一種數學模型，並成功地預測了腸道細菌在對第二種抗病毒藥物和氯哌嗪（一種抵抗癲癇和焦慮的藥物）進行代謝中的作用。他們發現20％至80％的源自這三種藥物的循環有毒代謝物由腸道
細菌產生。
2.Science：之前的登革熱病毒感染可預防寨卡病毒感染在一項新的研究中，來自美國、巴西和尼加拉瓜的研究人員通過追蹤了生活在位於巴西2015年寨卡病毒疫情爆發的核心地區的貧困社區的將近1500人，發現人們對登革熱病毒的免疫力越高，他們遭受寨卡病毒感染的風險就越低。他們還提供證據表明巴西的寨卡病毒疫情已基本上消失了，這是因為足夠多的人獲得了免疫力，從而降低了這種病毒傳播的效率。相關研究結果發表在2019年2月8日的Science期刊上，論文標題為「Impact of preexisting dengue immunity on Zika virus emergence in a dengue endemic region」。論文通訊作者為美國佛羅裡達大學的Derek A. T. Cummings博士和美國耶魯大學公共衛生學院的Albert I. Ko博士。
這些研究人員針對生活在巴西東北部城市薩爾瓦多貧民窟的居民健康狀況進行了長期研究。研究參與者在2015年的寨卡病毒疫情爆發之前、期間和之後提供了多份血液樣本。在2014年10月和2015年3月收集的血液樣本幾乎全是寨卡病毒陰性，但是到2015年10月，63％的血液樣本顯示了寨卡病毒感染的證據。
在這次寨卡病毒疫情發之前，642名參與者中的一部分人也曾接受過登革熱病毒感染測試，其中86％為陽性。具體而言，這種測試評估了這部分參與者血液中的登革熱病毒抗體水平。這些研究人員發現登革熱病毒抗體水平每增加一倍，寨卡病毒感染風險相應地降低了9％。Marques說，「這意味著登革熱病毒提供了一些抵抗寨卡病毒的交叉保護性抗體。未來的研究可能有必要評估新的登革熱疫苗是否可用於預防寨卡病毒感染。」
3.Science：治療2型糖尿病新策略！在胃部中釋放胰島素的藥物膠囊有望取代傳統的藥物注射在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院和丹麥諾和諾德公司的研究人員開發出一種可用於遞送口服型胰島素的藥物膠囊，從而有可能取代2型糖尿病患者每天必須對自己進行的胰島素注射。這種藥物膠囊大概有藍莓那麼大，內含一根由壓縮胰島素製成的小針。在這種藥物膠囊到達胃部後，通過這根小針進行胰島素注射。在動物試驗中，他們證實他們能夠遞送足夠多的胰島素，由此降低下來的血糖水平與通過皮膚注射降低到的血糖水平相當。他們還證實這種藥物膠囊還能夠適用於遞送其他的蛋白藥物。相關研究結果發表在2019年2月8日的Science期刊上，論文標題為「An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules」。論文通訊作者為麻省理工學院的Robert Langer博士和Giovanni Traverso博士。論文第一作者為麻省理工學院研究生Alex Abramson。
幾年前，Traverso、Langer及其同事們開發了一種塗有許多微針的藥丸，這些微針可被用來將藥物注射到胃部或小腸的內壁中。對這種新的膠囊而言，這些研究人員將這種設計變更為僅有一根針，這樣就讓他們避免將藥物注射到胃內部，在那裡，這些藥物在產生任何影響之前會被胃酸分解掉。這根針的針尖是由將近100%的壓縮凍幹胰島素製成，採用的工藝與製造藥片的工藝相同。這根針的針筒由另一種生物降解材料製成，並不進入胃壁。在這種膠囊內部，這根針連接到壓縮彈簧上，由糖製成的圓盤將這種壓縮彈簧固定就位。當吞下這種膠囊時，胃部中的水溶液溶解這種糖圓盤，從而釋放這種壓縮彈簧並將針尖注射到胃壁中。
鑑於胃壁沒有疼痛感受器，這些研究人員認為患者無法感受到這種注射。為了確保將藥物注入胃壁，他們對他們的系統進行改進，這樣就可確保無論這種膠囊如何進入胃部中，它都能夠自我定位，並讓針尖與胃壁接觸。
4.Science：首次發現產生乙醯膽鹼的T細胞是控制慢性病毒感染所必需的癌症科學家Tak Mak博士以複製人T細胞受體（TCR）而聞名。在一項新的研究中，Mak博士及其團隊證實免疫細胞能夠產生對抗感染的大腦化學物。這首個功能驗證的發現解決了一個多世紀以來科學家們一直在思考的一個難題。相關研究結果發表在2019年2月8日的Science期刊上，論文標題為「Choline acetyltransferase–expressing T cells are required to control chronic viral infection」。
Mak博士解釋道，在感染過程中，免疫系統中的T細胞合成乙醯膽鹼。在大腦中，乙醯膽鹼作為神經遞質起作用並控制學習和記憶。在免疫系統中，合成這種經典的大腦化學物的T細胞能夠逃離血液循環並在組織中採取行動對抗感染。
論文第一作者Maureen Cox以這種方式總結了這些研究結果：「神經遞質乙醯膽鹼是T細胞在病毒感染期間產生的，並促進這些T細胞進入遭受病毒入侵的組織中，在那裡，它們殺死受到病毒感染的細胞。」
當Mak團隊在實驗室中對小鼠進行基因改造使得它們體內的T細胞不能夠產生乙醯膽鹼時，他們觀察到這些免疫細胞在這種神經遞質不存在時不能夠控制慢性病毒感染。
5.Science：揭示癌細胞在淋巴結中適應和茁壯生長機制癌症擴散到身體的新部位導致大約90%的癌症死亡。癌細胞能夠通過血管（血源性轉移）或淋巴系統（淋巴結轉移）從原發性部位擴散到身體的其他部位。通過侵入周圍的淋巴管，癌細胞遷移到鄰近的淋巴結並成為定植的腫瘤，從而導致它們侵入其他器官。如果癌細胞在淋巴結中適應和生長，那麼它們很容易到達其他器官，從而導致更糟的患者生存前景。
在一項新的研究中，來自韓國基礎科學研究所（IBS）和韓國高等科學技術研究所（KAIST）的研究人員揭示出一種抑制癌細胞在淋巴結中生長和擴散從而阻止它們侵入身體新部位的機制。相關研究結果發表在2019年2月8日的Science期刊上，論文標題為「Tumor metastasis to lymph nodes requires YAP-dependent metabolic adaptation」。
這些研究人員使用了黑色素瘤動物模型和乳腺癌動物模型，這兩種癌症被認為最有可能首先擴散到淋巴結。通過對在淋巴結中生長的癌細胞與在原發性部位生長的癌細胞進行比較，他們發現淋巴結中的轉移性癌細胞促進與脂肪酸分解相關的基因表達，從而在一種稱為脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）的過程中產生能量。
與此同時，在原發性部位生長的癌細胞促進參與葡萄糖（作為能量來源）的基因表達，這就是眾所周知的瓦爾堡效應（Warburg effect）。此外，他們還發現，與其他器官不同的是，淋巴結中富含多種脂質。論文第一作者Choong-kun Lee博士說，「這些意想不到的結果讓我充滿信心：在富含脂質的淋巴結微環境中，淋巴結轉移性腫瘤細胞優先使用脂肪酸而不是葡萄糖作為能量來源。」他發現將一種臨床上測試的脂肪酸氧化抑制劑治療攜帶黑色素瘤或乳腺癌的小鼠，幾乎完全抑制了淋巴結轉移。
這些研究人員試圖尋找能夠觸發轉移性腫瘤細胞在代謝上適應使用脂肪酸作為能量來源的細胞內信號。通過廣泛的篩選和分析，他們確定了蛋白YAP（yes-associated protein）是刺激淋巴結中轉移性腫瘤細胞發生脂肪酸氧化的關鍵驅動分子。論文通訊作者Gou Young Koh博士說，「我們很幸運地發現這種不尋常的代謝適應與淋巴結轉移性癌細胞中的YAP活化之間存在關聯性。在黑色素瘤患者的轉移性淋巴結中也發現了YAP活化。」
為了找出淋巴結轉移性腫瘤中YAP活化的主要刺激因子，這些研究人員研究了生物樣本。他們發現幾種膽汁酸物質在淋巴結轉移性黑色素瘤中顯著升高，其中已知這幾種膽汁酸物質僅在肝臟和腸道中檢測到，在那裡，它們促進膳食脂肪消化。
6.Science：揭示先天免疫系統介導的HIV納米顆粒免疫原靶向生發中心機制免疫系統能夠識別納米和微米大小的顆粒（比如病毒和細菌）並對它們作出反應。納米顆粒經輸入淋巴被運送到淋巴組織中，經內化和加工後用於樹突細胞的抗原呈遞，並且通過B細胞受體（BCR）的結合激活B細胞。免疫識別的這些特徵促進人們將納米顆粒抗原用於許可的疫苗中，比如HPV疫苗和B肝病毒疫苗，並且在開發新疫苗時促進人們設計納米顆粒形式的免疫原。對HIV病毒而言，來自臨床前動物模型的證據表明相比於單體抗原，納米顆粒HIV免疫原能夠更加高效地激活低親和力的生殖系前體B細胞，促進增強的濾泡輔助T細胞（follicular helper T cell, Tfh）誘導和生發中心反應，並且促進誘導中和抗體反應。然而，人們對這種適應性免疫受到免疫原的物理形式影響的機制仍然知之甚少。
在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院等多家研究機構的研究人員比較了兩種不同的發生高度糖基化的HIV抗原---一種源自gp120的小蛋白和一種較大的保持穩定的包膜蛋白（Env）三聚體---在以蛋白納米顆粒形式或者以游離形式存在時在初次免疫後的命運。不同於單體抗原的是，納米顆粒抗原被快速地運送到濾泡樹突細胞（follicular dendritic cell, FDC）網絡，隨後以依賴於補體、甘露糖結合凝集素（mannose-binding lectin, MBL）和免疫原聚糖（immunogen glycan）的形式聚集在生發中心。相關研究結果於2018年12月20日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Innate immune recognition of glycans targets HIV nanoparticle immunogens to germinal centers」。論文通訊作者為麻省理工學院的Darrell J. Irvine和斯克裡普斯研究所的William R. Schief。
這些研究人員隨後發現在缺乏MBL的小鼠中，免疫原不能定位到FDC細胞中或者讓免疫原去糖基化都會顯著地影響抗體反應。
這些研究發現揭示出糖基化的納米顆粒抗原觸發MBL介導的先天免疫識別機制，從而導致它們以依賴於補體的形式轉運到FDC細胞中，並且隨後在體內的生發中心聚集。這種靶向轉運與增強的抗體反應相關聯，這表明調整免疫原糖基化可能是設計未來的納米顆粒疫苗或免疫調節劑的關鍵標準，並且為在抗體事先不存在的情形下免疫原如何定位到FDC細胞中提供了一種解釋。這些結果在HIV疫苗開發的背景下尤其令人關注，這是因為在現存的HIV疫苗開發過程中，緻密的HIV包膜「聚糖屏障（glycan shield）」通常被視為實現高效的抗體反應的障礙。
7.Science：我國科學家解析出巖藻黃素葉綠素a/c結合蛋白的三維結構光合生物必須在最大限度地高效吸收光線和保護自己免受過多光線傷害之間取得平衡。這兩項任務都需要色素---葉綠素和類胡蘿蔔素，它們吸收光能並將它轉移到光系統或將它作為熱量分散掉。Wenda Wang等人解析出來自硅藻的巖藻黃素葉綠素a/c結合蛋白（fucoxanthin chlorophyll a/c–binding protein, FCP）的結構。這種結構揭示了這種捕光蛋白中這些特殊的光合色素的排列。巖藻黃素和葉綠素c吸收穿透到較深水域的藍綠光，並且葉綠素a或b不能很好地吸收這種光。FCP與植物的光捕獲複合物存在同源性，但是具有更多的類胡蘿蔔素結合位點和更少的葉綠素結合位點，這可能有助於轉移和分散光能。
8.Science：探究氣候變化對貓鼬群體的影響一個物種如何應對快速氣候變化是複雜的。Paniw等人通過使用了卡拉哈裡貓鼬（Kalahari meerkat）的長期數據來探究預測的氣候變化如何影響這種動物群體的持久存在。在一年中的某個時期，變暖和降雨變化對它們的生存和持久存在產生負面影響，然而在一年中的另一個時期，類似變化產生相反的影響。在我們試圖了解氣候變化的更廣泛影響時，了解這種可變性將是至關重要的。
9.Science：探究靈長類動物大腦中的抽象概念靈長類動物的神經元是否能夠在形態不同的空間中編碼概念上的相似性，但卻對應著相同的心理圖式（mental schema）？針對此，Baraduc等人在猴子探索一種熟悉的環境和一種新的虛擬環境（這種虛擬環境與這種熟悉的環境具有相同的總體結構但呈現出之前從未見過的地標）時記錄了它們的海馬體神經元。對這種熟悉的環境和這種虛擬環境而言，大約三分之一的海馬體神經元表現出顯著相關的放電。這些相關性取決於空間或任務元素，而不是直接的視覺信息。這些海馬體神經元的功能特徵類似於人類概念細胞（concept cell），這些概念細胞代表著特定刺激的意義而不是它的視覺特性。（生物谷 Bioon.com）
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