2019年8月30日訊/
生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2019年8月23日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
圖片來自Science期刊。
1.Science：重大突破！CRISPR-Cas系統新用途！開發出可編程的CRISPR反應性智能材料CRISPR-Cas系統已成為科學家們在不斷增加的有機體中研究基因的首選工具，並且正被用於開發潛在地校正基因組中單個核苷酸位點上的缺陷的新型基因療法。它也被用於正在進行的
診斷方法中，用於檢測患者體內的病原體和致病突變。
如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛大學威斯生物啟發工程研究所和麻省理工學院的研究人員展示了將CRISPR用作新型刺激反應性「智能（smart）」材料的控制元件。一旦被特定的天然的或用戶定義的DNA刺激物激活，一種CRISPR-Cas酶就能夠讓多種智能材料釋放出自身結合的貨物，比如染料和活性酶，改變它們的結構來部署包埋的
納米顆粒和活細胞，或者調節電路從而將生物信號轉化為電信號。相關研究結果發表在2019年8月23日的Science期刊上，論文標題為「Programmable CRISPR-responsive smart materials」。
論文通訊作者、哈佛大學威斯生物啟發工程研究所創始核心學院成員James Collins博士說，「我們的研究表明CRISPR的力量可以在實驗室之外用於控制DNA反應性材料的行為。我們開發了一系列具有不同能力的材料，這就突顯了可編程的CRISPR反應性智能材料（CRISPR-responsive smart material）所支持的應用範圍。這些應用包括新型治療診斷策略、即時
診斷以及對流行病爆發和環境危害進行的區域監測。」
論文共同第一作者、麻省理工學院研究生Max English說，「我們將單鏈靶DNA序列整合到聚合物材料中，要麼作為懸垂貨物的錨點，要麼作為維持材料基本完整性的結構元件，並且能夠通過提供Cas12a和一種作為刺激物的特定gRNA來控制不同的材料行為。」
2.Science：構建出瘧原蟲完整生命周期的細胞圖譜---瘧疾細胞圖譜，極大加快瘧疾研究和療法開發在一項新的研究中，來自英國、丹麥、肯亞、南非、澳大利亞、瑞典和法國的研究人員構建出瘧疾細胞圖譜（Malaria Cell Atlas），這種圖譜呈現出瘧原蟲在所有形態生命周期階段的轉錄組學特徵。這種圖譜的目標是（i）了解在整個生命周期中的基因功能和使用；（ii）理解發育階段轉變背後的基因調控機制；（iii）發現瘧原蟲兩頭下注（bet-hedging）模式；（iv）提供一種參考數據集，可用於了解多種瘧原蟲物種在實驗室中和在自然感染下的寄生蟲生物學特性。相關研究結果發表在2019年8月23日的Science期刊上，論文標題為「The Malaria Cell Atlas: Single parasite transcriptomes across the complete Plasmodium life cycle」。
這些研究人員通過使用細胞分選方法分離出1787個瘧原蟲，並且在涵蓋蚊子和哺乳動物宿主中所有生命周期階段的10個時間點對它們的全長轉錄組進行了分析。
從這些數據中，他們能夠了解發育的精細轉錄模式，並確定與瘧原蟲階段、細胞策略（增殖階段、生長階段和有性階段）和宿主環境相關的標誌基因。對整個生命周期中的單細胞基因表達模式的比較揭示出在發育過程中有幾組基因的表達模式相似。由此產生的行為相似的基因簇能夠推斷出仍然未被表徵的大約40％基因的可能功能。
通過使用液滴測序，這些研究人員對來自三種瘧原蟲物種（包括兩種人類瘧原蟲病原體）的紅細胞內發育周期的另外15858個細胞進行了測序。他們在生命周期的致病階段對這三種瘧原蟲物種的發育軌跡進行了比對，並建立了一種跨物種比較的方法。最後，他們開發出一種保存從天然的受感染攜帶者中收集的野生瘧原蟲的實驗方案，使用scRNA-seq進行測序，並將瘧疾細胞圖譜作為參考，以便鑑定出野生瘧原蟲發育階段並在單細胞解析度下表徵天然的混合物種感染。
3.Science：解析出嗜熱棲熱菌V/A-ATP酶的三維結構細胞依賴於稱為ATP合酶（ATP synthase）或ATP酶（ATPase）的蛋白複合物來滿足它們的能量需求。三磷酸腺苷（ATP）分子為維持生命的大部分過程提供能量。在一項新的研究中，奧地利科學技術研究所的結構生物學者Leonid Sazanov和博士後研究員Long Zhou如今解析出V/A-ATP酶家族代表性成員的首個原子結構，填補了這些必不可少的分子機器的進化樹上的空白。利用最新的低溫電鏡（cryo-EM）方法獲得的這些結果揭示了這種酶的結構類似於渦輪機或水磨機。相關研究結果發表在2019年8月23日的Science期刊上，論文標題為「Structure and conformational plasticity of the intact Thermus thermophilus V/A-type ATPase」。
ATP合酶/ATP酶是大型膜蛋白複合物，它們具有相同的整體結構和旋轉催化機制。這種蛋白質家族包括在線粒體（細胞的能量工廠）、葉綠體（在植物中進行光合作用的細胞器）和細菌中發現的F型ATP酶，葉綠體（在植物中進行光合作用的細胞器）和細菌；在真核生物（具有細胞核的高等生物）中發現的V型ATP酶；在古細菌（古老的微生物）和一些
細菌中發現的A型ATP酶。
F型ATP酶和A型ATP酶通常起著產生ATP的作用，這種ATP產生由跨膜的質子流動驅動。V型ATP酶通常起著相反的作用，使用ATP泵送質子。V型ATP酶和A型ATP酶在結構上相類似，與F型ATP酶不同，具有兩個或三個外周莖部結構和位於結構域V1和V0之間的額外連接蛋白亞基。V型ATP酶很可能是從A型ATP酶進化而來的，由於這些相似性，A型ATP酶也被稱為V/A-ATP酶。一些
細菌，包括嗜熱棲熱菌（Thermus thermophilus）獲得了A型ATP酶。Zhou純化出嗜熱棲熱菌的V/A-ATP酶：ThV1Vo，並利用cryo-EM研究了這種酶。與F型ATP酶相反的是，人們之前僅確定了V型ATP酶的V1和Vo結構域的結構。因此，人們並不清楚V1如何與Vo結合在一起，而且也不了解這個完整的催化循環。
Sazanov和Zhou利用cryo-EM解析出完整的ThV1Vo酶的總共5種結構，而不是一種結構。這些結構代表著這種酶的幾種構象狀態，它們的不同之處在於轉子（rotor）在定子（stator）內部的位置。ThV1Vo的整體構象可塑性表現為當從一種構象狀態向另一種構象狀態過渡時，V1結構在空間上的劇烈擺動。這是彎曲的中心轉子的旋轉和定子的剛度之間的機械競爭的結果。V1-Vo偶聯在一起是通過軸與連接到c環（c-ring）的V型ATP酶特異性亞基之間的緊密結構匹配和靜電匹配實現的。質子路徑的可視化揭示了帶電荷的蛋白殘基的分布與F-ATP酶中的存在著顯著差異，具有更嚴格的「檢查點」來防止這種酶的「滑落」。
4.Science：植物免疫系統新突破！揭示植物TIR結構域是一種促進細胞死亡的NAD+切割酶在一項新的研究中，一組研究人員闡明了植物免疫反應的一個關鍵方面。他們的發現揭示了植物抗性蛋白如何引發局部的細胞死亡，這可能導致人們在下一代作物中開發出進行抗病性改造的新策略。相關研究結果發表在2019年8月23日的Science期刊上，論文標題為「TIR domains of plant immune receptors are NAD+-cleaving enzymes that promote cell death」。論文通訊作者為科羅拉多州立大學生物學助理教授Marc Nishimura、北卡羅來納大學教堂山分校的Jeff Dangl和華盛頓大學醫學院的Jeffrey Milbrandt。
Nishimura與其同事們一起鑑定出植物抗性蛋白TIR的一種鮮為人知的結構域（即TIR結構域）的作用機制。他們發現在植物免疫反應期間，這種TIR結構域是一種降解NAD+分子的酶，其中NAD+分子對所有生物的新陳代謝至關重要。通過切割NAD+，植物自我破壞受感染的細胞，同時不會傷害其他未被感染的細胞。
在2017年，Nishimura在華盛頓大學醫學院的合作者在一種名為SARM1的蛋白中觀察到一種不尋常的動物TIR結構域，它不同於動物細胞中的其他TIR信號支架。相反，它作為一種酶發揮作用。Nishimura及其同事們開始探究這種結構域是否在植物免疫系統中發揮著具有類似的功能。
在這項新的研究中，Nishimura及其同事們發現TIR結構域在植物免疫反應中的作用確實與SARM1中功能上更不尋常的這種動物TIR結構域的作用相關。他們發現植物TIR結構域本身就是一種切割NAD+的酶，而不是作為招募其他成分的結構支架起作用。但是還存在一個重要的區別。雖然SARM1中的動物TIR結構域通過消耗NAD+水平來殺死細胞，但植物TIR結構域似乎切割NAD+來產生信號分子。這種並未在動物細胞中觀察到的信號分子在結構上一種與稱為環狀ADP-核糖（cyclic ADP-Ribose）的經典信號分子有關。他們如今正在努力了解他們觀察到的這種新產物如何影響細胞死亡和抗病能力。
5.Science：細胞自殺可能是大腦健康和糧食安全的關鍵對人類和植物中細胞的自我破壞的研究可能導致人們開發出治療神經退行性腦疾病的方法和培育出抗病植物。在一項新的研究中，來自澳大利亞、美國和英國的研究人員確定了某些蛋白在細胞自殺中的作用。相關研究結果發表在2019年8月23日的Science期刊上，論文標題為「NAD+ cleavage activity by animal and plant TIR domains in cell death pathways」。論文通訊作者為澳大利亞昆士蘭大學的Bostjan Kobe、Thomas Ve和Peter Dodds。
Kobe說：「為了維持生命，人類和植物等多種有機體都具有為了每種有機體的其餘部分的利益進行自殺的細胞。這是我們體內免疫反應的一個關鍵部分：受感染的細胞通常會自殺，因此更大的有機體能夠存活下來。」
「但是令人吃驚的是，研究參與人類神經元細胞死亡過程的蛋白已讓我們發現細胞死亡如何在植物中發生。我們找到了人類和植物細胞引發細胞自殺的常見方式。」
這些研究人員將結構生物學、生物化學、神經生物學和植物科學方法結合在一起來分析細胞和蛋白，從而為一些潛在的突破性發現奠定了基礎。
Kobe說，「神經退行性疾病影響著全世界數百萬人，並且由於不同的原因而出現，但是與它們相關聯在一起的是腦細胞的降解。一種特定的蛋白---SARM1---對於不同神經退行性疾病中的腦細胞降解至關重要。我們提供了關於這種蛋白的重要信息---揭示它的三維結構---這將加速可能延緩或阻止這種腦細胞降解的藥物的開發。」
6.Science：探究惡性瘧原蟲種群在整個非洲大陸的消長，抗瘧藥物耐藥性成隱憂在針對整個非洲大陸的首個瘧原蟲基因組研究中，來自尚比亞、加納、肯亞、美國、英國、衣索比亞、馬達加斯加、坦尚尼亞、喀麥隆、德國、象牙海岸、加彭、奈及利亞和馬裡的研究人員發現了棲息在這個大陸不同地區的惡性瘧原蟲的遺傳特徵，包括賦予抗瘧疾藥物耐藥性的
遺傳因子。這揭示了耐藥性在不同地區出現以及通過非洲各種途逕行進傳播的方式，這使得之前的瘧疾成功控制面臨風險。相關研究結果發表在2019年8月23日的Science期刊上，論文標題為「Major subpopulations of Plasmodium falciparum in sub-Saharan Africa」。
通過利用基因組工具，這些研究人員研究了整個非洲大陸的瘧原蟲多樣性。他們還研究了撒哈拉以南非洲幾個國家（包括衣索比亞和加納）特有的惡性瘧原蟲種群的
遺傳多樣性。基因組監測數據將有助於追蹤耐藥蟲株的出現和傳播，從而有助於消除瘧疾。
儘管撒哈拉以南非洲的惡性瘧原蟲種群具有極大的遺傳多樣性，但是之前的研究已表明這種多樣性在整個非洲大陸是相對類似的。人們還認為這種瘧原蟲
遺傳物質的流動往往是從東到西，對抗瘧疾藥物產生的耐藥性據信起源於東南亞。
然而，這項新研究的結果表明在非洲，惡性瘧原蟲在遺傳上是不同的，這取決於它們是在非洲哪個地區發現的。此外，這些研究人員發現，這些區域性惡性瘧原蟲種群正在各個方向共享
遺傳物質---包括可以賦予抗瘧藥物耐藥性的基因，而且非洲不同地區出現了新的耐藥性類型。人們認為，人類遷徙，包括殖民活動造成的人類遷徙，在非洲惡性瘧原蟲的進化中發揮了作用。
7.Science：利用豐富的單細胞表型探究基因相互作用繪製基因相互作用通常基於作為表型讀出值的細胞適應性，這模糊了這些相互作用在機制上的起源。Norman等人制定了繪製和理解基因相互作用的框架。這種方法利用CRISPR介導的匯集擾動篩選（CRISPR-mediated, pooled perturbation screens）中收集的高維單細胞RNA測序數據。不同的轉錄組表型構成了代表細胞所有可能狀態的「流形（manifold）」。每個擾動和基因相互作用將細胞狀態投射到這個流形中的特定位置，從而實現對信號通道中的基因的無偏序排列和對基因相互作用的系統分類。
8.Science：揭示大腦如何長時間保存記憶大腦如何在很長一段時間內存儲信息？Gonzalez等人長期植入定製的高靈敏度顯微內窺鏡，並在自由移動的突變小鼠中進行神經元活動的長期成像。大多數神經元在大多數日子裡都很活躍，但是它們的放電速度在不同的會話和任務中發生變化。儘管單個神經元的反應發生了變化，但具有同步活動的神經元群體的反應在數天和數周內都非常穩定。 此外，海馬體區域CA1中的網絡活動在長時間不執行任務後恢復，甚至在由局部病變引起的異常活動之後也是如此。這些發現表明存在類似吸引子的神經元集合動力學（attractor-like ensemble dynamics）作為一種機制，通過該機制，環境的表徵被編碼在大腦中。
9.Science：FMRP和CAPRIN1的磷酸化依賴相分離概述了mRNA翻譯和去腺苷酸化通過相分離組裝的生物分子凝聚物（condensates）參與RNA加工。在蛋白的固有無序區域發生的翻譯後修飾可通過調節相分離來調節RNA加工。Kim等人使用核磁共振光譜法來表徵由翻譯調節因子FMRP和CAPRIN1的C末端無序區域組成的模型系統中的相分離，其中這兩種翻譯調節因子通過讓mRNA去腺苷酸化來抑制翻譯。這兩種蛋白之間的相互作用涉及FMRP和CAPRIN1中的特定序列，並且mRNA分配到生物分子凝聚物中的傾向取決於這些C末端無序區域中的磷酸化模式。這種機制將信號轉導通路與對RNA加工的調節整合在一起。（生物谷 Bioon.com）