2018年11月30日/生物谷BIOON/---2018年11月份即將結束了，11月份Science期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。
1.Science：重磅！揭示帕金森病中的腦細胞死亡機制在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學等研究機構的研究人員以小鼠作為研究對象，鑑定出導致與帕金森病相關的身體和智力退化的一連串細胞死亡事件。這一結果可能為開發阻斷帕金森病進展的藥物提供新的靶點。相關研究結果發表在2018年11月2日的Science期刊上，論文標題為「Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease」。論文通信作者為約翰霍普金斯大學醫學院細胞工程學院主任Ted Dawson博士和約翰霍普金斯大學醫學院神經學教授Valina Dawson博士。論文第一作者為約翰霍普金斯大學醫學院的Tae-In Kam、Xiaobo Mao和Hyejin Park。
圖片來自Science, doi:10.1126/science.aat8407。
這項研究著重關注一種特定的稱為Parthanatos的「程序化（programmed）」細胞死亡通路。這種通路是神經細胞退化的關鍵驅動因素。它不同於其他已知的程序性細胞死亡形式，比如細胞凋亡和壞死性凋亡（通常由於疾病或損傷導致的細胞死亡）。在帕金森病中，Parthanatos通路的第一步是在大腦神經元中錯誤摺疊蛋白的堆積。這些稱為α突觸核蛋白（alpha synuclein）的蛋白長期以來一直與帕金森病進展有關，但是人們並不清楚它們是如何特異性地影響腦細胞的。
這些研究人員隨後測試了阻斷PARP1是否能夠拯救這些腦細胞免於死亡。在另一項實驗中，他們再次將α突觸核蛋白團塊添加到健康小鼠的腦細胞中，接著用阻斷PARP1功能的三種藥物---維利帕尼（veliparib, 別名ABT-888），魯卡帕尼（rucaparib, 別名AG-014699）和他拉唑帕尼（talazoparib, 別名BMN 673），當前被腫瘤學家用於治療乳腺癌和卵巢癌---中的一種處理這些腦細胞。他們發現，利用這些藥物處理的細胞在14天內免受死亡。
為了在活的哺乳動物中測試這一點，這些研究人員將α突觸核蛋白團塊注射到正常小鼠和經過基因改造缺乏PARP基因的小鼠的大腦中。他們發現，正常小鼠開始表現出肌肉無力，協調感缺失和運動減少，正如在注射三個月後測試它們的握力和從一根垂直杆子上爬下來的能力中觀察到的那樣。然而，缺乏PARP的小鼠和正常小鼠接受PARP阻斷劑治療後均未表現出這些能力的下降。
2.Science：新技術能夠研究天然的膜蛋白，有望引發疾病研究變革在生物中，膜保護我們所有的細胞和它們內部的細胞器，包括作為細胞能量工廠的線粒體。膜上鑲嵌著由蛋白組成的分子機器，從而能夠讓分子貨物從中進出。因此，研究這些處於天然狀態的鑲嵌在膜中的分子機器對於理解疾病機制和提供新的治療靶標至關重要。然而，目前用於研究它們的方法涉及將它們從膜上移除，這能夠改變它們的結構和功能特性。
如今，在一項新的研究中，來自英國牛津大學和倫敦帝國理工學院等研究機構的研究人員證實利用質譜方法能夠分析膜內作為一個整體存在的完整蛋白機器的結構。相關研究結果發表在2018年11月16日的Science期刊上，論文標題為「Protein assemblies ejected directly from native membranes yield complexes for mass spectrometry」。
這種技術涉及讓樣品在超聲頻率下振動，這樣細胞就開始裂解。然後，電流施加的電場將這些蛋白機器從膜中彈出，並直接將它們提供給一臺質譜儀---一種能夠根據質量檢測分子化學'特徵'的儀器。這些膜蛋白機器不僅能夠在這種彈出中存活下來，而且這種分析還揭示了它們彼此之間如何溝通，如何被引導到它們的最終位置上並將它們攜帶的分子貨物運輸到細胞中。
3.Science：重大進展！開發出一種新型炎症抑制劑---小分子OGG1抑制劑在一項新的研究中，由瑞典卡羅林斯卡研究所領導的一個多學科研究小組開發出一種具有新作用機制的抗炎藥物分子。通過利用這種抗炎藥物分子抑制某種蛋白，他們能夠減少引發炎症的信號。相關研究結果發表在2018年11月16日的Science期刊上，論文標題為「Small-molecule inhibitor of OGG1 suppresses proinflammatory gene expression and inflammation」。論文通訊作者為卡羅林斯卡研究所腫瘤病理學系的Thomas Helleday教授和美國德克薩斯大學加爾維斯頓醫學分部的Istvan Boldogh。
這項研究中涉及的幾種OGG1抑制劑的化學結構式。圖片來自Science, doi:10.1016/science.aar8048。
Helleday說，「我們開發出一種抑制炎症的新型藥物分子。它作用於一種蛋白上，我們認為這種蛋白是炎症如何在細胞中產生的一個通用機制。」
正是在開發出能夠抑制一種修復DNA氧化損傷的酶的新型分子的過程中，這些研究人員吃驚地發現這個新型分子也抑制炎症。他們證實這種稱為8-氧代鳥嘌呤DNA糖基化酶1（8-oxoguanine DNA glycosylase 1, OGG1）的酶除了修復DNA之外，也觸發炎症產生。這種抑制劑阻斷諸如TNFα之類的炎性蛋白釋放。在對患有急性肺病的小鼠開展的臨床前試驗中，他們成功地抑制了這些小鼠體內的炎症。
4.Science：著名華人學者莊小威再發力作，構建出下丘腦視前區的細胞空間圖譜科學家們早就意識到為了研究大腦，就必須了解組成大腦的細胞。如果獲取一塊大腦組織，研究組織中細胞表達的基因，這可發現大腦組織中存在多少種細胞類型，但是這仍然會留下一大大問題：為了研究這些細胞表達的基因，需要將它們從大腦組織中脫離下來，然而，這會丟失寶貴的信息---它們是如何在組織中組裝在一起的。因此，如果人們想要真正地理解大腦，就需要了解大腦中的細胞所在的空間環境。不同於肝臟或其他器官的是，大腦的不同尋常之處在於大腦中的細胞以一種對稱的形式進行組裝，因此在研究一塊大腦組織時，應當不僅能夠觀察這種組織中有哪些細胞類型，而且還能夠觀察它們在哪裡，它們周圍有哪些類型的細胞。
幸運的是，美國哈佛大學的莊小威（Xiaowei Zhuang）教授及其團隊近年來開發出一種稱為MERFISH（Multiplexed Error-Robust Fluorescence In-Situ Hybridization）的單分子成像技術（Science, 2015 , doi:10.1126/science.aaa6090）。
在一項新的研究中，通過使用MERFISH，Zhuang與哈佛大學的Catherine Dulac教授合作，著手解決那些長期困擾著試圖理解大腦運作方式的科學家們的問題。相關研究結果於2018年11月1日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Molecular, spatial and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region」。
基於下丘腦中存在的細胞類型的分子特徵和其他具有功能重要性的基因，這些研究人員利用MERFISH對下丘腦的整個視前區中150多個基因進行成像分析，以便在原位鑑定出存在的細胞類型並且針對細胞所在的位置構建出一種空間圖譜。他們利用scRNAseq和MERFISH鑑定出大約70種不同的神經元亞型，它們中的大多數是之前未知的。此外，MERFISH成像還允許他們觀察這70種經元亞型的空間分布以及非神經元細胞類型的空間分布。
5.Science：重大發現！揭示LZTR1突變導致一系列人類疾病機制鳥苷三磷酸酶RAS發生的突變引發了許多最具侵襲性的腫瘤，尋找這些蛋白的藥理學抑制劑已成為一個首要的問題。在一項新的研究中，來自比利時弗蘭德斯生物技術研究所（VIB）和魯汶大學（KU Leuven）的研究人員鑑定出LZTR1是RAS通路的一個進化上的保守組分。相關研究結果於2018年11月15日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Mutations in LZTR1 drive human disease by dysregulating RAS ubiquitination」。論文通信作者為VIB- KU Leuven癌症生物學中心的Anna Sablina教授。
這些研究人員發現LZTR1作為CUL3泛素連接酶複合物的一部分，介導泛素偶聯到RAS蛋白上。這種偶聯降低將RAS蛋白招募到細胞膜上，因而降低它的激活和下遊信號轉導。他們還發現小鼠中的LZTR1單倍劑量不足（haploinsufficiency）可重現努南症候群表型；施旺細胞中的LZTR1缺失促進去分化和增殖。通過捕獲來自完整的哺乳動物細胞的LZTR1複合物，他們鑑定出RAS是LZTR1-CUL3複合物的底物。通過泛素化組（ubiquitome）分析，他們發現LZTR1缺失可取消Ras蛋白在170位點上發生的泛素化。LZTR1發生的致病性突變要麼破壞LZTR1- CUL3複合物形成，要麼破壞它與RAS蛋白之間的相互作用。通過LZTR1介導的泛素化對RAS蛋白進行調節解釋了LZTR1在人類疾病中的作用。
6.Science：重大進展！揭示過敏性休克為何發生如此之快在一項新的研究中，來自美國杜克大學醫學中心等研究機構的研究人員利用小鼠模型追蹤了在過敏性休克期間免疫細胞是如何被觸發的。他們描述了一種之前未知的機制，在這種機制種，一種新鑑定出的免疫細胞發現血管中的過敏原，隨後利用一種不同尋常的途徑將血源性過敏原快速地運送到肥大細胞中。這一發現有潛力打開一條新的攻擊線來關閉這種致命性的過度免疫反應。相關研究結果發表在2018年11月9日的Science期刊上，論文標題為「Perivascular dendritic cells elicit anaphylaxis by relaying allergens to mast cells via microvesicles」。
圖片來自Hae Woong Choi for Duke Health。
論文高級作者、杜克大學醫學中心病理學教授Soman N. Abraham博士及其同事們觀察到一種新鑑定出的樹突細胞亞群位於血管的外表面上。利用鑽入血管中的稱為樹突（dendrite）的探針狀突起，這些細胞不斷地分析血液中是否存在外來入侵者。
當這些樹突檢測到血源性過敏原時，樹突細胞提醒附近的肥大細胞存在外來入侵者。這種通信是不同尋常的，涉及一種通過微囊泡交換過敏原的節省時間的過程。這種微囊泡是一種微小的包被著過敏原的囊泡，是從這些樹突細胞的表面上脫落下來的。當這些帶有過敏原 的囊泡通過身體的血管系統與肥大細胞接觸時，大量的炎症介質被釋放到血流中，迅速導致過敏性休克。為了進一步證實這些樹突細胞在促進過敏性休克中發揮的關鍵作用，這些研究人員能夠剔除小鼠體內的這些樹突細胞，從而抑制這種過敏反應。這種新的觀察結果可 能會導致人們開發靶向樹突細胞的新療法。
7.Science：重大發現！我國科學家揭示人IgG1的一種常見變體增強自身免疫反應在一項新的研究中，中國科學院、清華大學、北京大學、華中科技大學和南京醫科大學的研究人員報導了東亞人群中存在一種常見的人IgG1單核苷酸多態性（SNP）：hIgG1-G396R。這種SNP是由人IgG1的396位點上的甘氨酸（Gly）殘基替換為精氨酸（Arg）殘基導致的， 這種SNP與全身性紅斑狼瘡呈正相關，在全身性紅斑狼瘡患者中大量存在，並伴有病情加重。在小鼠中，對應的SNP為Gly390→Arg（G390R），即小鼠IgG1的390位點上的甘氨酸（Gly）殘基被替換為精氨酸（Arg）殘基。相關研究結果發表在2018年11月9日的Science期刊上 ，論文標題為「An autoimmune disease variant of IgG1 modulates B cell activation and differentiation」。
在藥物性紅斑狼瘡模型中，通過基因敲入產生的G390R小鼠產生過量的漿細胞，從而導致一系列自身抗體突然增加。這種增加的自身抗體產生也在接受半抗原免疫的G390R小鼠和接受流感疫苗接種的人類G396R純合子攜帶者中觀察到。
這種SNP促進IgG1免疫球蛋白尾部酪氨酸（immunoglobulin tail tyrosine, ITT）基序發生磷酸化。這接著改變磷酸化的ITT基序的利用率，從而觸發銜接蛋白（adaptor protein）Grb2更長地停留在免疫突觸中。在抗原結合後，這種更長的停留導致過度的Grb2- Btk （Bruton’s tyrosine kinase, 布魯頓氏酪氨酸激酶）信號轉導。因此，這種人IgG1 SNP在紅斑狼瘡發病和疫苗接種後的抗體反應中發揮著重要的作用。
8.Science：幾十年謎題終破解！鑑定出蛋白WDFY4在交叉呈遞中起著關鍵作用！要想讓適應性免疫系統檢測胞內感染，微生物蛋白片段（即抗原）必須由抗原呈遞細胞表面上的MHC-I（I型主要組織相容性複合體）進行呈遞。這需要MHC-I分子和來自傳染性病原體的肽進行精細的胞內摺疊，接著將這些肽展示在抗原呈遞細胞的表面上，從而激活附近的 CD8+ T細胞以便攻擊入侵的傳染性病原體。作為這個經典的MHC-I抗原呈遞的一種變種形式，一部分稱為樹突細胞的專職抗原呈遞細胞---Batf3依賴性的CD8α+/XCR1+經典樹突細胞（classical dendritic cell, cDC1）---執行交叉呈遞（ cross-presentation），即這個 cDC1細胞亞群利用MHC-1靶向呈遞來自內化的微生物、死亡的受感染細胞或癌細胞的外源肽。交叉呈遞被認為是諸如cDC1之類的先天性免疫細胞激活和啟動T細胞免疫反應的一種主要方式。交叉呈遞有潛力激發細胞毒性CD8+ T細胞抵抗胞內病原體和癌細胞，但是這一點是 如何實現的已困擾了免疫學家們幾十年的時間。
在一項新的研究中，Derek J. Theisen等人在小鼠中對對交叉呈遞的調節物進行功能性的CRISPR篩選，鑑定出蛋白 WDFY4（WD repeat- and FYVE domain–containing protein 4, 含有WD重複序列和FYVE結構域的蛋白4）在cDC1介導的交叉呈遞但並不在經典的MHC-I抗原 呈遞中起著至關重要的作用。相關研究結果發表在2018年11月9日的Science期刊上，論文標題為「WDFY4 is required for cross-presentation in response to viral and tumor antigens」。
這些研究人員證實WDFY4在這個cDC1細胞亞群中特異性地發揮作用，因而也在交叉呈遞中發揮著特異性的作用。這揭示出作為一種治療靶標，WDFY4調動細胞毒性CD8+ T細胞來抵抗腫瘤和受感染細胞。
9.Science：開玩笑？細菌在不接觸抗生素的情況下也會產生抗生素耐藥性抗生素耐藥性是一種全球性的公共健康威脅，據美國CDC數據顯示，其在美國每年會引發超過2.3萬人死亡，這與人群抗生素過度使用直接相關，但近日，一項刊登在國際雜誌Science上的研究報告中，來自波士頓大學的科學家們通過研究發現，在並沒有暴露在抗生素的條 件下，細菌也會產生抗生素耐藥性；文章中，研究者闡明了細菌所利用的短期生存技術與長期藥物耐受性之間的關聯。
圖片來源： Assistant Professor Mary Dunlop。
細菌更易於出現引發耐藥性的突變，儘管細菌並未接觸抗生素，為了檢測這一論斷，研究人員對細菌進行遺傳工程化操作使其表達不同水平的外排泵，隨後研究者來觀察這些外排泵表達、DNA修復酶、MutS以及細菌細胞生長率之間的關係。研究者推測，如果細菌必須永久 性地突變其DNA來產生抗生素耐藥性的話，那麼DNA修復蛋白或許就與這一過程存在關聯，研究結果表明，細菌外排泵或與MutS蛋白的表達之間存在一種負相關關聯，即細菌決定使用的外排泵越多，細胞中MutS蛋白的表達量越少。
隨後研究者分析了細菌細胞生長和外排泵表達之間的關聯，細胞生長減緩被認為會誘發細胞遺傳物質更多的突變，而實際上外排泵表達的增加與細胞生長減緩直接相關，而並不僅僅是存在關聯。研究者El Meouche說道，細菌具有耐藥性並不僅僅是因為其表達了外排泵， 而是細菌更易於通過上述關聯來出現突變，我們闡明了細菌細胞中特定基因表達的變化如何引發後期遺傳物質永久性的改變。
10.Science：重磅！親聯蛋白2切割竟可阻止心力衰竭產生美國愛荷華大學心臟研究員Long-Sheng Song博士及其團隊在之前的研究中已證實一種稱為親聯蛋白2（junctophilin-2, JP2）的結構蛋白對心跳至關重要，這種結構蛋白的丟失或破壞與心力衰竭有關。
如今，在一項新的研究中，來自美國愛荷華大學、中國上海交通大學和南通大學的研究人員著重關注JP2。他們以小鼠作為研究對象，揭示出在壓力條件下，JP2被切割成兩個片段。JP2的這種切割破壞了心臟細胞的結構和功能。他們令人吃驚地發現這兩個新產生的JP2片段之一通過前往心臟細胞的細胞核中並關閉促進心力衰竭的基因表達來保護心臟免受損傷。相關研究於2018年11月8日在線發表在Science期刊上，論文標題為「E-C coupling structural protein junctophilin-2 encodes a stress-adaptive transcription regulator」。
諸如高血壓、動脈阻塞或心臟病發作之類的心臟病症狀都會給心臟帶來壓力。在細胞水平上，這種類型的壓力激活了鈣離子依賴性蛋白酶，即鈣蛋白酶（calpain），從而將JP2切割成兩個片段。這項新研究表明JP2的氨基端片段遷移至心臟細胞的細胞核中並啟動可阻止心力衰竭的遺傳改變。允許這個片段進入細胞核中並調節基因表達的DNA序列在從小鼠到人類的許多物種中是高度保守的。
為了證實JP2氨基端片段的有益作用，這些研究人員對小鼠進行基因改造，使得它們表達更高水平的JP2氨基端片段。當遭受心臟壓力後，這些小鼠沒有發生心力衰竭。相反地，經過基因改造後在心臟細胞的細胞核中丟失這種JP2氨基端片段功能的小鼠在遭受心臟壓力後會以更快的速度發生心力衰竭。（生物谷 Bioon.com）