2020年11月30日訊/生物谷BIOON/---2020年11月份即將結束了，11月份Science期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。
1.Science：揭示蛋白NRLP1特異性識別雙鏈RNA來檢測病毒感染機制在一項新的研究中，德國慕尼黑大學的Veit Hornung及其團隊證實在皮膚細胞中發現的一種稱為NRLP1的蛋白能夠識別病毒複製過程中形成的特定核酸中間物。這種識別過程隨後會誘發一種強有力的炎症反應。相關研究結果於2020年11月26日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Human NLRP1 is a sensor for double-stranded RNA」。
圖片來自Journal of Virology, 2015, doi:10.1128/JVI.03645-14。
區分自我和潛在有害的非自我的能力對有機體維持完整性和存活下來至關重要。在大多數有機體中，所謂的先天免疫系統負責識別這樣的入侵者（非自我）。在執行這一任務的蛋白中，有一類稱為炎性體傳感蛋白（inflammasome sensor）的蛋白。一旦被激活，這些傳感蛋白就會形成炎性體複合物，然後引發一系列炎症反應，在某些情況下會導致感染細胞的死亡。
在這項新的研究中，Hornung團隊與慕尼黑工業大學和馬克斯-普朗克生物化學研究所的同事們合作，如今證實在皮膚細胞中發現的一種這樣的傳感蛋白直接與某些RNA病毒複製過程中產生的特定分子結構結合。這些新發現強調了上皮細胞作為抵禦入侵病原體屏障的重要性。
2.Science：改寫教科書！揭示Rho讓RNA聚合酶失活終止轉錄新機制在轉錄過程中，一種稱為RNA聚合酶的酶將自身包裹在DNA的雙螺旋周圍，使用一條DNA鏈與核苷酸匹配以形成遺傳物質的副本---一條新合成的RNA鏈，該RNA鏈的合成在轉錄完成後會釋放出來。所產生的RNA可以產生蛋白，而蛋白對於所有生命都是必不可少的，並可以在細胞內完成大部分工作。
就像任何連貫的信息一樣，RNA轉錄需要在正確的位置啟動和停止才有意義。50年前發現了一種叫做Rho的細菌蛋白，它具有停止或終止轉錄的能力。在每本教科書中，Rho都用作模型終止子，利用它的強大動力，與RNA結合併將它從RNA聚合酶中拉出。但是，在一項新的研究中，來自德國柏林自由大學、亥姆霍茲柏林材料與能源中心和美國俄亥俄州立大學等研究機構的研究人員仔細觀察後發現，Rho無法使用教科書中描述的機制找到需要釋放的RNA。相關研究結果於2020年11月26日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Steps toward translocation-independent RNA polymerase inactivation by terminator ATPase ρ」。
這項研究確定Rho不是在轉錄即將結束時附著在特定的RNA片段上並幫助它從DNA上解脫出來，而是在轉錄持續期間在RNA聚合酶上「搭便車」。Rho與其他蛋白協同作用，誘導RNA聚合酶發生一系列結構改變而最終進入無活性狀態，從而讓RNA得以釋放。
3. Science：藉助大數據開發出治療癌症的「智能」細胞療法尋找既能殺死癌細胞又能讓正常組織不受傷害的藥物是腫瘤學研究的最高目標。在兩篇新的論文中，來自美國加州大學舊金山分校和普林斯頓大學的研究人員提出用「智能（smart）」細胞療法破解這一難題的互補策略：除非被僅在癌細胞中同時出現的一組蛋白所激活，否則這些活的細胞藥物會保持惰性。
這種通用方法的生物學方面已經在Wendell Lim博士及其同事們在加州大學舊金山分校細胞設計計劃和美國國家癌症研究所贊助的合成免疫學中心的實驗室中探索了好幾年。但是，他們的新研究通過將前沿的治療細胞工程與先進的計算方法相結合，為這方面增加了一個強大的新維度。
在第一篇發表在2020年9月23日的Cell Systems期刊上的標題為「Discriminatory Power of Combinatorial Antigen Recognition in Cancer T Cell Therapies」的論文中，Lim實驗室的成員與普林斯頓大學路易斯-西格勒綜合基因組學研究所計算機科學家Olga G. Troyanskaya博士的研究小組聯手。通過使用機器學習方法，他們分析了在癌症和正常細胞中發現的數千種蛋白的海量資料庫。隨後，他們篩選了數百萬種可能的蛋白組合，以構建出一個蛋白組合目錄，可用於精確地只靶向癌細胞，而不靶向正常細胞。
在第二篇發表在2020年11月27日的Science期刊上的標題為「Precise T cell recognition programs designed by transcriptionally linking multiple receptors」的論文中，Lim及其同事們隨後展示了如何將這些通過計算得出的蛋白數據用於推動設計有效和高度選擇性的癌症細胞療法。
4.Science論文解讀！湖南省年初的新冠病毒傳播存在大量的異質性，隔離措施成功阻斷該地區的病毒傳播在一項新的研究中，來自中國復旦大學、湖南省疾病預防控制中心、美國國家衛生研究院和印第安納大學公共衛生學院等研究機構的研究人員基於通過廣泛的監測和接觸者追蹤工作收集的細化流行病學信息，重建了截至2020年4月3日湖南省所有已確認的SARS-CoV-2感染者之間的傳播鏈。相關研究結果於2020年11月24日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Transmission heterogeneities, kinetics, and controllability of SARS-CoV-2」。論文通訊作者為復旦大學公共衛生學院的餘宏傑（Hongjie Yu）教授和美國國家衛生研究院的Kaiyuan Sun博士。
湖南省的SARS-CoV-2傳播鏈，圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.abe2424。
這些作者確定了驅動傳播異質性的人口、臨床和行為因素，並評估了幹預措施如何調節傳播網絡的拓撲結構。此外，他們重建了SARS-CoV-2在典型感染過程中的感染譜（infectiousness profile），並估計了通過基於個體和人群的幹預措施控制疫情的可行性。
根據中國湖南患者和接觸者的詳細追蹤數據，這些作者發現80%的繼發感染可追溯到15%的SARS-CoV-2原發感染，這表明存在大量的傳播異質性。傳播風險與接觸時間和社會互動的密切程度呈正相關，並受到人口統計學和臨床因素的調節。封鎖增加了家庭和家庭中的傳播風險，而隔離減少了所有類型接觸者的風險。針對典型SARS-CoV-2患者重建的感染譜在症狀出現前達到峰值。建模結果表明，由於這種病毒的特定傳播動力學，控制SARS-CoV-2疫情需要病例隔離、接觸者隔離和人群水平幹預措施的協同作用。
總的來說，這些作者發現病例隔離成功地阻斷了湖南地區密切接觸者的傳播，估計有4.3%的傳播發生在SARS-CoV-2患者被隔離後。在這種情況下，所有SARS-CoV-2感染者無論臨床嚴重程度如何都在專門的醫院進行醫學隔離管理，而接觸者則在指定的醫學觀察中心進行隔離。然而，在家中進行自我隔離可能並不那麼有效，預計繼續傳播的比例應該更高。
5.Science：重磅！揭示ZSWIM8泛素連接酶介導靶標指導的microRNA降解機制微小核糖核酸（microRNA, miRNA）是一段短的RNA序列，它能嚴格控制哪些基因表達和基因表達的時間。它們通過調節哪些信使RNA（mRNA）轉錄本---編碼蛋白的單鏈模板---被細胞實際讀取來做到這一點。但是，是什麼控制著這些細胞調節因子呢？在一項新的研究中，來自美國懷特黑德生物醫學研究所、麻省理工學院、威爾康奈爾醫學院和霍華德-休斯醫學研究所的研究人員發現mRNA和其他RNA經常逆向作用於它們的miRNA調控因子，並證實miRNA降解路徑並不是科學家們所期望的那樣。相關研究結果於2020年11月12日在線發表在Science期刊上，論文標題為「The ZSWIM8 ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA degradation」。論文通訊作者為懷特黑德生物醫學研究所的David Bartel博士。
miRNA通常通過與mRNA轉錄本結合來控制基因的表達，然後與一種叫做Argonaute的蛋白一起發揮作用，從而沉默這些轉錄本以便它們更快地被降解。鑑於miRNA被安穩地固定在Argonaute蛋白的內部，它們被屏蔽在細胞中的破壞性酶之外，因此以細胞標準來看，它們的壽命相當長。它們可以持續存在長達一周的時間，在這段時間內造成許多mRNA分子受到破壞。然而，有時，miRNA與mRNA轉錄本上的一個特殊靶位點結合，導致miRNA過早地被破壞。這種現象稱為靶標引導的miRNA降解（target-directed microRNA degradation, TDMD）,在細胞中自然發生，是一種控制在任何給定時間內允許多少某些miRNA持續存在的方法。
在Bartel實驗室發現一種稱為CYRANO的RNA不編碼任何蛋白，可導致一種稱為miR-7的特定miRNA的降解。此後，這些研究人員便開始研究這種形式的降解。這種相互作用對他們來說很有趣，這是因為這種機制似乎與目前關於TDMD的理論不一致。為了進一步探究TDMD的機制，這些研究人員重點研究了CYRANO非編碼RNA和miR-7之間的這種相互作用。Shi設計了CRISPR篩選，以確定當這個miRNA遇到CYRANO轉錄本時對它的降解至關重要的基因。這種CRISPR篩選確定了一個對這個miRNA的降解至關重要的基因，即ZSWIM8。當他們研究該基因的功能時，他們發現它編碼的是泛素連接酶（ubiquitin ligase）的一個組分。泛素之所以如此命名，是因為它幾乎在所有類型的細胞中都能找到。泛素對蛋白進行標記，以便後者在一種稱為蛋白酶體（proteasome）的細胞垃圾處理系統中遭受降解。
ZSWIM8泛素連接酶的發現意味著CYRANO介導的miRNA降解涉及Argonaute蛋白受到破壞。在這種新的TDMD分子模型中，作為一種調節性RNA，CYRANO結合到封裝在保護性的Argonaute蛋白中的mir-7，然後招募ZSWIM8泛素連接酶。隨後，這種連接酶將一些泛素分子添加到這個miRNA的Argonaute上，導致Argonaute受到降解，從而使得它攜帶的miRNA貨物暴露出來，以便細胞中的酶破壞這種miRNA貨物。重要的是，這個過程不需要對miRNA進行任何修剪和加尾處理。
6.Science：重磅！揭示介導microRNA降解的新機制，有望開發出治療各種疾病的新療法在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員發現一種細胞用來降解微小核糖核酸（microRNA, miRNA）的機制，其中miRNA是調節細胞中蛋白數量的遺傳分子。這一發現不僅闡明了細胞的內部運作情況，而且最終可能讓人們開發出對抗傳染病、癌症和其他一系列健康問題的新方法。相關研究結果於2020年11月12日在線發表在Science期刊上，論文標題為「A ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA decay independently of tailing and trimming」。
只要miRNA分子在細胞中停留，它們就會減少靶mRNA編碼的蛋白產生。因此，了解細胞如何在不再需要miRNA時除去它們是充分理解它們如何以及何時發揮它們的作用的關鍵。為了回答這個問題，Mendell、Han和他們的同事利用CRISPR-Cas9，這是一種基因編輯工具，最近開發它的兩位科學家獲得了2020年諾貝爾化學獎。Mendell說，通過充當「分子剪刀」，這個基因編輯系統可以移除單個基因，讓人們探索該基因的功能。
在一種稱為K562的人類癌症細胞系中，這些研究人員利用CRISPR-Cas9靶向人類基因組中2萬個蛋白編碼基因中的大部分，旨在尋找任何導致一種通常壽命較短的稱為miR-7的miRNA在細胞中停留的基因。他們的搜索最終發現，至少有10個基因是降解這種miRNA所需要的。他們了解到，這些基因編碼的蛋白在細胞中聚集在一起，形成一個更大的稱為cullin-RING泛素連接酶（cullin-RING ubiquitin ligase, CRL）的複合物，這個複合物的功能是標記其他蛋白以便後者隨後遭受破壞。Mendell說，這種特殊的泛素連接酶以前從未被描述過，但是像其他泛素連接酶複合物一樣，它似乎是為了標記註定要遭受降解的蛋白。然而，進一步的研究表明，CRL不是標記miR-7本身，而是標記一種名為Argonaute的蛋白，該蛋白可以在細胞中運輸miRNA。一旦附著在miR-7上的Argonaute蛋白遭受靶向降解，這個miRNA就會裸露在細胞中---這種狀態會觸發細胞使用RNA降解酶來破壞這個miRNA。
7.兩篇Science論文構建出胎兒基因表達和染色質可及性的人類細胞圖譜，有助揭示人細胞生長和發育機制在兩項新的研究中，來自美國華盛頓大學醫學院和布羅特曼-巴蒂精準醫學研究所等研究機構的研究人員構建出兩個細胞圖譜，用於追蹤人類細胞類型和組織發育過程中的基因表達和和染色質可及性（chromatin accessibility，也譯為染色質可訪問性）。其中的一個細胞圖譜繪製了15種胎兒組織中單個細胞內的基因表達，另一個細胞圖譜繪製了這些細胞內單個細胞的染色質可及性。相關研究結果發表在2020年11月13日的兩篇Science論文中，論文標題分別為「A human cell atlas of fetal gene expression」和「A human cell atlas of fetal chromatin accessibility」。
圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.aba7721。
這些圖譜共同為了解人類發育過程中的基因表達和染色質可及性提供了規模空前的基礎資源。此外，這兩篇論文中描述的技術使得生成數百萬個細胞的基因表達和染色質可及性數據成為可能。
在第一項研究中，為了創建基因表達圖譜，這些研究人員通過使用一種名為 sci-RNA-seq3 的技術，對 15 種胎兒組織的基因表達進行了剖析。這種技術為每個細胞貼上了三個DNA條形碼的獨特組合標籤，從而使得他們能夠在不進行物理分離的情況下跟蹤這些細胞。
在這些獲得DNA條形碼序列後，他們使用計算機算法獲得單細胞信息，按細胞類型和亞型對細胞進行聚類，並確定它們的發育軌跡。他們對400多萬個單細胞進行了剖析，確定了77種主要的細胞類型和大約650種細胞亞型。
在第二項研究中，為了剖析單個細胞中的DNA可及性，這些研究人員開發了一種新的方法，稱為 sci-ATAC-seq3。與 sci-RNA-seq3 一樣，這種技術也是在每個細胞中使用三個不同的 DNA 「條形碼」來標記和追蹤單個細胞。然而，sci-ATAC-seq3並不識別所有當前表達的序列，而是捕捉開放的染色質位點並進行測序。
在這項新的研究中，這些研究人員在15種胎兒組織的大約100萬個位點上生成了近80萬個單細胞染色質可及性數據。他們研究了哪些蛋白可能與每個細胞中的可訪問DNA位點相互作用，以及這些相互作用如何解釋細胞類型。這一分析確定了基因組內的發育控制開關。他們還確定了可能與疾病相關的染色質可訪問性位點。
8.Science論文深度解讀！新研究揭示增強子在動物體內是非常保守的在一項新的研究中，來自澳大利亞昆士蘭大學、新南威爾斯大學、莫納什大學、墨爾本大學、雪梨大學和張任謙心臟研究所的研究人員發現稱為增強子的基因調控元件的功能在進化樹上分布的動物物種中廣泛保守。當他們將來自海綿動物的增強子序列插入斑馬魚和小鼠體內時，這兩種脊椎動物都能夠解釋遺傳信息，並驅動發育基因的細胞特異性表達，甚至在海綿動物沒有的細胞類型中也是如此。這些研究結果表明至少在某些情況下，增強子的功能在遠在7億年前最後一個共同祖先的物種中持續存在。相關研究結果發表在2020年11月6日的Science期刊上，論文標題為「Deep conservation of the enhancer regulatory code in animals」。
一旦被蛋白結合，增強子就會控制基因在哪裡、何時以及如何受到調控，並在很大程度上負責發育過程中的細胞分化。論文共同通訊作者、張任謙心臟研究所計算基因組學研究員Emily Wong告訴《科學家》雜誌，「肌肉細胞之所以與皮膚細胞不同，都是因為基因受到調控的方式不同。這就是為何了解這些區域真地很重要。我們的發現是令人興奮的，這是因為我們知道這些區域的進化非常迅速，從而使得它們很難找到。」
9.Science：重大進展！利用新開發的CRISPR-LICHT技術篩選出決定人類大腦大小的基因在果蠅和線蟲身上可以常規地進行遺傳篩選。在人類中，存在著豐富的關於遺傳病和疾病相關突變後果的知識，但對人類進行系統性分析是不可能的。如今，在一項新的研究中，來自奧地利維也納生物中心（Vienna BioCenter）、維也納大學和維也納醫科大學的研究人 員開發出一種突破性的技術，這種技術允許在人類組織中並行分析數百個基因。他們將這種新技術命名為CRISPR-LICHT。相關研究結果近期發表在Science期刊上，論文標題為「A human tissue screen identifies a regulator of ER secretion as a brain size determinant」。
圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.abb5390。
論文共同第一作者、IMBA博士生Dominik Lindenhofer解釋說，「這種技術是基於眾所周知的在2020年10月獲得諾貝爾獎的CRISPR-Cas9技術和雙條碼方法的結合。關鍵的技巧是使用嚮導RNA（gRNA），同時也使用一種基因條形碼，即我們添加到用來培養類器官的細胞基因 組中的DNA片段。這讓我們可以看到每個類器官的完整細胞譜系，而第二種條形碼讓我們可以計算每個起始細胞產生的細胞數量。這降低了噪音，因此我們可以確定每種gRNA對類器官生長過程中產生的細胞數量的影響。為了描述我們的方法，我們將之稱為CRISPR-LICHT（ CRIPSR-Lineage Tracing at Cellular resolution in Heterogenous Tissue，利用CRipsR在異質組織中進行細胞解析度下的譜系追蹤）。」
這些研究人員將CRISPR-LICHT應用於小頭畸形（microcephaly），即一種以患者大腦尺寸縮小和嚴重智力障礙為典型特徵的遺傳性疾病。通過這種革命性的新技術，他們篩選出了所有疑似在這種疾病中發揮作用的基因。
10.Science：臨床前研究顯示母體可將過敏傳遞給後代在一項新的研究中，來自新加坡科技研究局（A*STAR）、新加坡竹腳婦幼醫院、杜克-新加坡國立大學醫學院、新加坡國立大學、中國上海交通大學和美國杜克大學等研究機構的研究人員報告，母體可以在它們的後代在子宮內發育時將過敏傳給後者。相關研究結果近期發 表在Science期刊上，論文標題為「Fetal mast cells mediate postnatal allergic responses dependent on maternal IgE」。
這項研究採用了符合新加坡國家實驗動物研究諮詢委員會（NACLAR）指南的動物模型，發現負責引發過敏反應的關鍵抗體--免疫球蛋白E（IgE）---可以穿過胎盤進入胎兒體內。當進入胎兒體內時，這種抗體會與胎兒肥大細胞結合，其中肥大細胞是一種免疫細胞，會釋放 引發從流鼻涕到哮喘等過敏反應的化學物。出生後，新生小鼠在第一次接觸過敏原時，會與它們的母體那樣對相同類型的過敏原產生過敏反應，不同的是，成年小鼠需要兩次接觸過敏原才能產生過敏反應。實驗室的研究還表明，母體IgE可以與人類胎兒肥大細胞結合，表 明它們可能以類似的方式穿過人類的胎盤。（生物谷 Bioon.com）