2020年6月30日訊/生物谷BIOON/---人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即愛滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷症候群）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致愛滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。
自上世紀八十年代以來，愛滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織（WHO）統計，據估計，2017年，全世界有3690萬人感染上HIV，其中僅59％的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法（ART）治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制愛滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治癒HIV感染的方法。
即將過去的6月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢？生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報導的HIV研究方面的新聞，供大家閱讀。
1.Science子刊：重大進展！新型佐劑3M-052可在體內誘導針對HIV的持久免疫力在一項新的研究中，來自美國耶基斯國家靈長動物研究中心和埃默裡疫苗中心的研究人員首次發現一種稱為3M-052的新型佐劑有助於誘導針對HIV的持久免疫力。相關研究結果發表在2020年6月19日的Science Immunology期刊上，論文標題為「3M-052, a synthetic TLR-7/8 agonist, induces durable HIV-1 envelope–specific plasma cells and humoral immunity in nonhuman primates」。
關於受HIV感染的T細胞的掃描電鏡圖，圖片來自NIAID。
在這項納入90隻恆河猴的臨床前研究中，這些研究人員發現作為一種靶向特定受體TLR 7/8的新合成小分子，3M-052成功地誘導了疫苗特異性的長壽命骨髓漿細胞（BM-LLPC），BM-LLPC對持久免疫力至關重要。在一個引人注目的觀察中，3M-052誘導的BM-LLPC在接種疫苗後維持較高的數量超過一年。這種較長的持續時間不僅在監測臨床前的有效性方面是可行的，而且在選擇候選疫苗時也有很高的參考價值。
2.PLoS Pathog：重大發現！HIV可感染腦細胞，並從大腦中轉移到外周器官在一項新的研究中，來自美國拉什大學醫學中心的研究人員發現作為一種腦細胞，星形膠質細胞可以藏匿HIV病毒，然後將這種病毒傳播給大腦中的免疫細胞，這些免疫細胞可從大腦中遷移出去，進入其他器官。即使針對HIV的標準治療方法---聯合抗逆轉錄病毒療法（cART）---可抑制HIV，這種病毒仍通過這一途徑從大腦中轉移出來。相關研究結果於2020年6月11日發表在PLoS Pathogens期刊上，論文標題為「HIV infects astrocytes in vivo and egresses from the brain to the periphery」。
美國美國國家衛生研究院國家精神衛生研究所HIV神經病理、遺傳學與治療學分部主任Jeymohan Joseph博士說，「這項研究證實了大腦作為HIV病毒庫的關鍵作用，它能夠使得這種病毒重新感染外周器官。這些研究結果表明為了從體內根除HIV，治癒策略必須解決中樞神經系統在HIV傳播中發揮的作用。」
3.ACS Sensors：組合使用棉線、發光蛋白和智慧型手機攝像頭就可檢測一滴血中的抗體濃度為了保護身體，免疫系統製造出一種被稱為抗體的蛋白質，用來抓住感知到的威脅，不論這種威脅是HIV、新型冠狀病毒，還是像自身免疫性疾病那樣，這種威脅是身體本身的一部分。在一項新的概念驗證研究中，來自日本慶應義塾大學和荷蘭埃因霍溫理工大學的研究人員描述了一種新的系統，它利用棉線、發光蛋白和智慧型手機攝像頭的組合，在幾分鐘內檢測針刺血液中的抗體。相關研究結果近期發表在ACS Sensors期刊上，論文標題為「Thread-Based Bioluminescent Sensor for Detecting Multiple Antibodies in a Single Drop of Whole Blood」。
圖片來自ACS Sensors, 2020, doi:10.1021/acssensors.0c00564。
這些研究人員開發的基於微流控棉線的分析裝置（μTAD）依賴於棉線上保持的發光傳感器蛋白。在正確的抗體存在下，發光傳感器蛋白發出的光的顏色會發生變化。從綠色到藍色的變化與樣品中的抗體濃度有關。這些研究人員通過使用一滴摻雜HIV抗體的豬血液，發現他們的系統可以在5分鐘內成功檢測HIV抗體水平。此外，這種裝置還可以檢測單個血液樣本中幾種不同抗體的數量，並且不需要大量的處理和培養步驟。他們發現，配備適配器的智慧型手機攝像頭可以捕捉到光線顏色的變化，而這種裝置本身則可以將顏色數據轉化為測試結果，並傳輸這些信息。他們表示，隨著進一步的開發，這種技術的組合可能能夠提供用戶友好的一步法抗體濃度分析。
4.PLoS Med：對感染HIV的女性來說，宮內節育器LNG-IUS和C-IUD一樣安全過去十年來，在全球包括激素類宮內節育器---左炔諾孕酮宮內系統（levonorgestrel intrauterine system, LNG-IUS）---在內的宮內節育器（intrauterine device, IUD）的使用量增加。然而，很少有臨床試驗比較LNG-IUS與宮內銅節育器（C-IUD）在HIV感染女性中的安全性，也沒有一項試驗特別關注它們對HIV傳播的影響。
為了研究這一點，在一項新的研究中，美國紐約城市大學公共衛生學院副教授Heidi Jones博士及其在FHI-360和南非開普敦大學的同事們在南非開普敦針對199名感染HIV的女性開展了一項隨機對照臨床試驗。相關研究結果近期發表在PLoS Medicine期刊上，論文標題為「Safety and continued use of the levonorgestrel intrauterine system as compared with the copper intrauterine device among women living with HIV in South Africa: A randomized controlled trial」。
在登記時以及在3個月、6個月、12個月、18個月和24個月的訪問時，採集了這些參與者的生殖道樣本，並抽血檢測生殖器和血漿中的病毒載量水平。與C-IUD使用者相比，使用LNG-IUS的女性在生殖道HIV病毒載量的可檢測性方面沒有顯著增加。與LNG-IUS相比，研究中的女性更容易因副作用而停止使用C-IUD。
Jones說，「我們的研究表明，對於感染HIV的女性來說，LNG-IUS與C-IUD一樣安全，並將加強國際醫療資格指南。與C-IUD相比，許多感染HIV的女性可能更喜歡LNG-IUS，這種方法應該被列為全球範圍內可供她們選擇的全方位避孕方法中的一種。」
5.Cell Rep突破！新藥喚醒睡眠的HIV病毒，可以功能性治癒HIV！桑福德·伯納姆·普雷比醫學發現研究所的科學家們研製出了一種新一代藥物Ciapavir (SBI-0953294)，它能有效地激活休眠的人體免疫缺陷病毒(HIV)。這項研究發表在《細胞醫學報告》（Cell Reports Medicine）上，目的是通過激活並消除所有潛伏的HIV病毒，創造出一種有效的愛滋病治癒方法--這種方法被稱為"shock and kill"。
"科學家們發現其他的"shock"方法要麼太熱，致使免疫系統過度活化，要麼太冷，無法激活免疫系統殺傷病毒。"醫學發現研究所免疫力和發病機制項目主任、該研究共同通訊作者Sumit Chanda說道。"我們的研究發現了一種更有效的藥物--它能在不激活免疫系統的情況下喚醒病毒。我們的工作也提供了進一步的證據，證明這種被稱為Smac模擬物的藥物是一種有希望重新激活潛伏的愛滋病病毒的方法。"
這項研究建立在科學家先前發現的Smac模擬物的基礎上，這種模擬物已經經過了人體安全測試，目前正在進行針對某些癌症的臨床試驗，它可以重新激活正在接受抗逆轉錄病毒治療的愛滋病患者細胞中的潛伏病毒。與此同時，科學家們正在探索殺死重新激活的病毒的方法--例如開發廣泛的中和抗體或破壞感染細胞的改良T細胞(CAR-T細胞療法)--這將完成"shock and kill"的策略。
在這項研究中，研究人員給具有人類免疫系統並感染了愛滋病病毒的小鼠服用Ciapavir。這種治療顯著增加了HIV在血液和骨髓中的水平--表明潛伏的病毒被激活了。重要的是，免疫激活是最小的。免疫系統的過度激活可能是致命的，而且在歷史上一直是"休克和殺死"方法的一個問題。
6.Science子刊突破！一種兩親性肽殺死HIV-1病毒粒子和感染細胞！近日來自復旦大學、北京協和醫學院、河北農業大學和中科院生物物理研究所等單位的研究人員從HIV包膜蛋白中篩選了一個肽庫，以尋找能夠抑制病毒的肽，相關研究成果於近日發表在Science Translational Medicine上，題為"An amphipathic peptide targeting the gp41 cytoplasmic tail kills HIV-1 virions and infected cells"。
研究人員從細胞質區鑑定了一個能夠有效滅活HIV-1病毒粒子、誘導HIV-1感染細胞壞死、並使潛伏感染細胞重新激活的肽F9170，這種肽對游離病毒粒子或HIV感染細胞有效。
進一步研究發現，F9170特異性靶向保守的HIV-1 Env細胞質尾部，有效破壞了病毒膜的完整性。短期單次給藥F9170可控制病毒載量，使其低於慢性SHIV感染獼猴的檢測限度。研究人員還發現F9170可以進入大腦和淋巴結，這是HIV潛伏的部位之一。因此，研究人員認為F9170有望成為治療愛滋病的候選藥物。
7.Blood：Myc對採用EPOCH±Vorinostat治療的HIV-NHLs的預後的影響EPOCH是HIV-NHLs的首選方案，通常為EBV+或HHV-8+。組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑伏立諾他幹擾EBV/HHV-8潛伏期，增強化療誘導的細胞死亡，並可能能清除HIV宿主。
為了評估伏立諾他是否可增強EPOCH療效和/或HIV清除率，研究人員開展了一項隨機的2期試驗，招募了90位侵襲性的HIV-NHLs患者，予以劑量校正的EPOCH（如果CD20+則聯合利妥昔單抗）或EPOCH聯合伏立諾他（300 mg）治療。允許最多提前一個周期予以系統化療。主要終點是完全緩解（CR）。
在86位可評估的瀰漫性大B細胞淋巴瘤（61人）、漿母細胞性淋巴瘤（15人）、原發性積液淋巴瘤（7人）、未分類的B細胞NHL（2人）和Burkitt淋巴瘤（1人）中，EPOCH療法和EPOCH聯合伏立諾他的CR率分別是74%和68%。CD4+計數<200細胞/mm3的患者的CR率較低。
與單用EPOCH相比，EPOCH-伏立諾他並沒有消除HIV宿主，而且導致了更頻繁的四級中性粒細胞減少症和血小板減少症。
治療臂的總體和無事件存活率（EFS）相近。總體上，Myc+DLBCL患者的EFS更低（3年EFS：44%；而Myc-DLBCL的為83%）。診斷-治療間隔(DTI)短也與較差的預後相關，而協議前治療沒有負面影響。
綜上所述，EPOCH對高侵襲性HIV-NHLs具有廣泛的療效，而伏立諾他沒有任何益處；Myc驅動的DLBCL、低CD4和低DTI患者預後較差。
8.美國批准首款Tivicay分散片劑，治療愛滋病兒童患者美國食品和藥物管理局批准了ViiV Healthcare的首個可分散片劑Tivicay（dolutegravir），與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用，用於治療4周齡以上、體重大於3kg的小兒HIV-1感染患者。
監管機構還批准擴展Tivicay 50mg薄膜衣片的適應症，用於體重20kg及以上的小兒HIV感染患者。
兒科愛滋病毒感染仍然是一個全球性問題，最新統計數據顯示，有170萬兒童患有該疾病，而且大多數與愛滋病相關的兒童死亡仍然發生在生命的頭五年。
圖片來源：NIAID。
ViiV在一份新聞稿中說：「兒童HIV感染患者還面臨著很多障礙，例如持續的母嬰傳播、愛滋病毒檢測能力不佳，治療過晚以及抗逆轉錄病毒藥物的療效不佳。」
根據ViiV執行長Deborah Waterhouse的說法，可分散的Tivicay上市將使幼兒感染患者更容易服用該整合酶抑制劑。
「開發和提供適合年齡的配方對於確保HIV感染兒童從小獲得挽救生命的療法至關重要。「
歐洲藥品管理局（EMA）目前正在審查Tivicay PD和現有的Tivicay 50mg薄膜衣片的擴展適應症。
9.NEJM：HIV患者抗結核方案選擇——系統治療vs檢測指導下治療在結核病和AIDS負擔沉重的地區，許多感染HIV的患者在免疫功能嚴重受損後才開始接受抗逆轉錄病毒治療（ART），而肺結核和侵襲性細菌性疾病是這類患者常見的死亡原因。
近日研究人員進行了一項為期48周的結核病經驗性治療試驗，之前未接受ART治療且CD4+T細胞計數低於每立方毫米100個細胞的HIV感染患者參與，隨機分配接受篩查（Xpert-MTB/RIF試驗、尿脂阿拉伯甘露聚糖試驗和胸部X線）以確定是否開始結核病治療（檢測指導組），或接受利福平、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪醯胺系統性治療為期2個月，隨後轉為利福平和異煙肼治療，為期4個月（系統治療組）。研究的主要終點是隨機分組後24周內（或48周內任何原因或侵襲性細菌性疾病死亡。
系統治療組522例患者，檢測治療組525例患者。在第24周，每100患者年中，任何原因或侵襲性細菌性疾病的死亡率，系統治療組為19.4例，測試指導治療組為20.3例（調整後的危險比為0.95）。在第48周，相應的比率為12.8和13.3（調整後的危險比：0.97）。在第24周，系統治療的肺結核發生率低於測試指導治療（3.0% vs 17.9%；校正危險比：0.15），但系統治療組的3級或4級藥物相關不良事件發生率較高（17.4% vs 7.2%；校正危險比：2.57）。系統治療組嚴重不良事件更為常見。
在先前未接受ART治療的免疫功能受到嚴重抑制的HIV感染成人中，結核病系統治療方案在降低24或48周患者死亡率或侵襲性細菌病風險方面並不優於試驗指導治療組，並且不良事件風險增加。（生物谷 Bioon.com）