2019年9月30日訊/生物谷BIOON/---人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即愛滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷症候群）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致愛滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。
自上世紀八十年代以來，愛滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織（WHO）統計，據估計，2017年，全世界有3690萬人感染上HIV，其中僅59％的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法（ART）治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制愛滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治癒HIV感染的方法。
近年來，有哪些重大的HIV疫苗研究或發現呢？生物谷小編梳理了一下生物谷報導的HIV疫苗研究方面的新聞，供大家閱讀。
1.Science子刊：最新臨床試驗表明一種有前景的HIV疫苗表現出交叉保護性的跡象在泰國開展的RV144疫苗臨床試驗是迄今為止唯一顯示抗HIV感染效果的HIV疫苗（NEJM, 2009, doi:10.1056/NEJMoa0908492）。雖然據估計疫苗效力（estimated vaccine efficacy）在第12個月高達60％，但是到第42個月時，它減少到31.2％（Lancet Infectious Diseases, 2012, doi:10.1016/S1473-3099(12)70088-9）。RV144在HIV-1 B亞型毒株CRF01_AE佔主導地位的泰國開展，旨在評估異種初免-加強聯合疫苗接種方案。進行四次疫苗注射：在第0月時，注射ALVAC-HIV（vCP1521）；在第1月時，注射表達包膜蛋白（Env, HIV-1 E亞型）的金絲雀痘病毒載體；在第3月時，注射組特異性抗原（Gag, HIV-1 B亞型）；在第6月時，注射蛋白酶（Pro, HIV-1 B亞型）。此外，還進行兩次加強疫苗注射：在第3月時，注射以明礬作為佐劑的AIDSVAX B/E；在第6月時，注射雙價HIV糖蛋白120（gp120）。
所有之前的研究都探究了RV144臨床試驗中與疫苗效力相關的潛在因素，而且都涉及對接受疫苗接種的HIV感染者和未感染者（即病例對照研究）進行回顧性評估，或通過比較疫苗接種組和安慰劑組之間的HIV感染情況進行遺傳篩選分析。
在一項新的研究中，為了前瞻性地評估這些相同的與感染風險相關的免疫反應是否在南非人體內激活出來，來自南非和美國的研究人員利用含有HIV-1 C亞型和E亞型序列的RV144疫苗接種方案在南非開展HVTN 097臨床試驗。特別地，他們將在南非參與者中觀察到的免疫反應的幅度和頻率與之前在泰國RV144參與者中觀察到的情形進行了比較，這是因為這涉及感染風險的相關因素和與這些相關因素相關的潛在HIV-1亞型交叉免疫反應。相關研究結果發表在2019年9月18日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Immune correlates of the Thai RV144 HIV vaccine regimen in South Africa」。
圖片來自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax1880。
HVTN 097臨床試驗在南非評估了這種疫苗方案。他們比較了HVTN 097和RV144疫苗接種者樣本在峰值和持久性免疫原性時間點的細胞免疫反應和體液免疫反應，並評估了疫苗匹配的和HIV-1亞型交叉的免疫反應。在峰值免疫原性（peak immunogenicity）時，相比於RV144疫苗接種者，HVTN 097疫苗接種者表現出顯著更高的細胞免疫反應和體液免疫反應。無論年齡和性別如何，在HVTN 097中，CD4+ T細胞反應更頻繁出現，而且CD4+ T細胞Env特異性功能評分更高。在HVTN 097中，Env特異性CD40L+ CD4+ T細胞更常見，具有這種表達模式的個體對HIV-1 Env表現出更高的中值抗體反應。在HVTN 097中，針對gp120疫苗和V1V2疫苗匹配抗原的IgG和IgG3結合抗體率和反應幅度比RV144 ADCC更高或相當，並且抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）功能性抗體反應在HVTN 097中誘導出。Env特異性IgG和CD4+ Env免疫反應在HVTN 097和RV144臨床試驗中均隨時間的推移顯著下降。
總體而言，在南非，與免疫保護相關的HIV-1亞型交叉免疫反應比預期的要好，這表明這種疫苗方案具有更廣泛的適用性。
2.Science子刊：揭示出一種B細胞基因表達特徵與疫苗抵抗HIV感染相關在一項新的研究中，來自美國沃爾特裡德陸軍研究所等研究機構的研究人員在五項獨立的HIV-1候選疫苗臨床試驗中鑑定出一種與免受SIV或HIV感染相關的B細胞轉錄特徵。他們發現這種基因表達特徵與唯一的一項之前已顯示有適度功效的人類HIV疫苗RV144的臨床試驗中免受HIV感染相關。相關研究結果近期發表Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「A vaccine-induced gene expression signature correlates with protection against SIV and HIV in multiple trials」。
這種基因表達特徵和特異性基因之前已被證實是由在人類中進行流感和黃熱病疫苗接種誘導出來的。論文通訊作者、沃爾特裡德陸軍研究所美軍愛滋病毒研究計劃（U.S. Military HIV Research Program, MHRP）宿主基因組學主任Rasmi Thomas博士說，「我們認為這種B細胞特徵是疫苗接種後有效反應產生的一個廣泛指標，可能有助於設計有效的針對HIV和其他病原體的疫苗。」從更廣泛的角度講，Thomas說，這項研究中使用的RNA測序（RNA-Seq）方法可被證明是一種在其他臨床試驗和臨床前試驗中發現保護性相關因素的有價值工具。
這些研究人員研究了來自HIV-1候選疫苗臨床前試驗的RNA-Seq數據。他們猜測在這些臨床前研究中觀察到的部分功效可能是由於試驗性疫苗引起的宿主基因表達變化。通過在HIV臨床試驗中首次使用稱為RNA-Seq的新一代測序方法，他們在非人類靈長類動物中觀察到了一種共同的保護性基因特徵。
接下來，這些研究人員研究了這種B細胞特徵是否與唯一的一項已表現出適度功效的人體HIV疫苗（RV144）臨床試驗中免受HIV感染相關聯。這項臨床試驗是由MHRP與其合作夥伴在泰國共同開展的。RV144使用了一種與非人類靈長類動物研究中使用的完全不同的疫苗Pox-蛋白方案。
這種與臨床前研究中的免受SIV感染相關的B細胞特徵也與RV144人體疫苗功效臨床試驗以及MHRP開發的另外2種Pox-蛋白疫苗中的免受HIV感染相關。這種B細胞特徵還與更高水平的功能性抗病毒抗體反應---稱為抗體依賴性細胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP）---相關，這有助揭示HIV疫苗RV144為何具有保護作用。
3.Science子刊：HIV疫苗新策略！利用抗獨特型抗體激活表達廣泛中和抗體的前體B細胞誘導保護性的廣泛中和抗體（broadly neutralizing antibody, bNAb）產生是成功接種疫苗的關鍵策略。然而，對於許多重要的全球性疾病，如愛滋病和流感，人們尚未實現高效的疫苗接種。一種開發新疫苗的策略專注於鑑定出病原體上的特定脆弱靶標，疫苗誘導出的保護性抗體應當能夠靶向這些脆弱的靶標。對於HIV感染而言，這種方法專注於鑑定bNAb的靶標，bNAb是在一小部分HIV感染者體內產生的，並且可以介導免受多種HIV毒株的入侵。儘管已鑑定出針對HIV-1包膜蛋白（Env）的多個bNAb靶標，但迄今為止，基於特定結構的Env免疫原的多種疫苗方法未能在人體中誘導出保護性的bNAb。
在一項新的研究中，為了採取一種新方法來解決這個問題，Bancroft等人研究了是否能夠利用抗獨特型抗體（anti-idiotype antibody）進行疫苗接種。他們以產生一種稱為b12的HIV-1 bNAb的生殖系B細胞作為研究對象，對這種HIV-1 bNAb而言，它能夠識別的Env免疫原尚未被鑑定出。
為此，這些作者根據推斷的bNAb b12生殖系版本開發出針對它的特異性抗獨特型抗體。所產生的生殖系抗獨特型抗體能夠成功地從未感染HIV的供者體內的多複製人B細胞庫中鑑定出反應性的B細胞。然而，抗獨特型抗體反應性的B細胞表達的B細胞受體與預測的生殖系b12前體分子僅具有中度的相似性。這種代表性不足可能是由於生殖系b12前體B細胞的自身反應性，這種自身反應性可導致這些特異性的B細胞在一種小鼠重鏈敲入模型中的缺失和無反應性。儘管如此，利用抗獨特型抗體進行免疫接種克服了B細胞無反應性，從而導致靶B細胞的活化和靶B細胞進入生發中心。
4.Science子刊：一種新型CMV減毒活疫苗有望長期有效地抵抗HIV攻擊基於巨細胞病毒（CMV）的疫苗載體具有較強的T細胞誘導和抵抗多種病原體的作用。然而，CMV對免疫缺陷或免疫抑制的人群是有害的。之前的研究已證實表達猴免疫缺陷病毒（SIV）蛋白的恆河猴巨細胞病毒（RhCMV）毒株68-1衍生性病毒載體（下稱68-1 RhCMV/SIV）能夠引發和維持細胞免疫反應，從而讓恆河猴免受高度致病性SIV的黏膜攻擊。然而，這些有效的68-1 RhCMV/SIV病毒載體具有複製和傳播能力，因此有潛力在免疫受損的受試者中引起疾病。
為了開發一種更安全的基於CMV的臨床用疫苗，在一項新的研究中，來自美國俄勒岡健康與科學大學、弗雷德裡克國家癌症研究實驗室和弗雷德-哈欽森癌症研究中心的研究人員通過剔除編碼被膜蛋白pp71的Rh110基因（ΔRh110），減弱了68-1 RhCMV/SIV病毒載體的毒力，從而允許抑制裂解基因表達。相關研究結果發表在2019年7月17日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「A live-attenuated RhCMV/SIV vaccine shows long-term efficacy against heterologous SIV challenge」。
關於受HIV感染的T細胞的掃描電鏡圖，圖片來自NIAID。
相比於毒力未削弱的68-1 RhCMV/SIV病毒載體，ΔRh110 68-1 RhCMV/SIV病毒載體在體內存在高度傳播缺陷（即不能夠在體內高效傳播），傳播能力下降了大約1000倍，但是它們仍然能夠重複感染（superinfect）RhCMV陽性恆河猴，並且高頻率地產生效應-記憶偏向性的T細胞反應。
這些研究人員證實表達同源或異源SIV抗原的ΔRh110 68-1 RhCMV/SIV病毒載體高度有效地抵抗陰道內SIVmac239病毒（SIV的一種高度致病性的毒株，是一種類似於HIV病毒的非人靈長類動物逆轉錄病毒）攻擊：在59%的接受疫苗（指的是ΔRh110 68-1 RhCMV/SIV病毒載體）接種的恆河猴中，它控制著SIV感染並且漸進性清除SIV。此外，在12隻接受疫苗接種後控制著初始SIV攻擊並且漸進性清除SIV的恆河猴中，9隻恆河猴能夠在最後一次疫苗接種大約3年後嚴格地控制第二次SIV攻擊，這證實了這種疫苗的持久性。
5.突破！Science子刊報導新型減毒HIV疫苗，安全無毒療效佳！一種有望從猴子身上清除愛滋病病毒的疫苗距離人體試驗又更近了一步，因為一種新的弱疫苗已被證明可以提供與原疫苗類似的保護。近日發表在《Science Translational Medicine》雜誌上的兩篇論文描述了這種疫苗--它使用了一種常見的巨細胞皰疹病毒(cytomegalovirus，簡稱CMV)--是如何被活減毒或削弱的，以便CMV不會輕易傳播。這種新的疫苗成功地消滅了59%的接種過疫苗的恆河猴體內的猴免疫缺陷病毒，即猴子版的HIV。這一結果與早期關於原始非減毒疫苗的結果相似。減毒疫苗產生的免疫力也很持久，因為接種疫苗的12隻猴子中有9隻在3年後仍能抵抗SIV感染。
疫苗毒性減弱是應用於人類的關鍵。出於安全考慮，沒有疫苗使用非減毒活病毒。雖然人類感染巨細胞病毒後通常沒有任何問題，但這種病毒可以對免疫系統薄弱的人造成嚴重破壞，比如器官移植患者。這對孕婦也是危險的，因為它會導致先天缺陷，如嬰兒聽力損失和小頭畸形。
論文共同通訊作者Klaus fruh博士說："這項使用恆河猴巨細胞病毒的研究為設計基於人類巨細胞病毒的HIV疫苗提供了潛在的重要理論。我們顯著降低了巨細胞病毒毒性，並且仍然得到了與野生版本的這種疫苗相同的免疫反應。"
論文共同通訊作者醫學博士Louis Picker說："這些論文很重要，因為它們總結了之前報導過的獨特的CMV載體的功效，該載體具有高度衰減的基因修飾，因此在臨床使用中具有潛在的安全性。"此外，新研究還表明，大多數接種過疫苗的恆河猴在首次接種SIV疫苗數年後，也可以免受第二次感染。
6.Cell Rep：一種新型疫苗阻止HIV感染有戲！在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫學院的研究人員開發出一種由DNA和重組蛋白組成的新型疫苗，其中重組蛋白由一種HIV蛋白的一部分和另一種不相關的蛋白組成。這種疫苗在猴子身上進行了測試，測試結果表明它能夠誘導出的抗體類似於與抵抗HIV感染相關的抗體。相關研究結果發表在2019年7月23日的Cell Reports期刊上，論文標題為「Multimeric Epitope-Scaffold HIV Vaccines Target V1V2 and Differentially Tune Polyfunctional Antibody Responses」。
圖片來自Cell Reports, 2019, doi:10.1016/j.celrep.2019.06.074。
這些研究人員首先鑑定出HIV病毒的一部分，當與抗體結合時，會導致這種病毒和受到它感染的細胞遭受破壞。他們隨後設計出一種可誘導這些類型抗體產生的疫苗。這種疫苗設計方法稱為「反向疫苗學（reverse vaccinology，也譯作逆向疫苗學）」。
這些研究人員鑑定出的HIV病毒靶標稱為gp120包膜蛋白上的V1V2環。在針對接受用gp120 DNA和三種攜帶這種V1V2區域的新型重組蛋白接種的猴子開展的實驗中，這種疫苗接種誘導出顯示許多不同抗病毒功能的抗體。這些抗體屬於在之前的人類臨床試驗中與HIV感染率下降相關的抗體類型。
7.Nature：開發出一種新的HIV免疫原---RC1廣泛中和單克隆抗體（簡稱廣泛中和單抗）可阻止動物模型中的HIV-1感染，這表明引發這些抗體的疫苗對人類具有保護作用。然而，迄今為止，人們尚未能通過疫苗接種誘導充足的血清學反應。在一項新的研究中，為了激活表達多克隆抗體庫中廣泛中和抗體的前體分子的B細胞，來自美國洛克菲勒大學和加州理工學院等研究機構的研究人員開發出一種稱為RC1的免疫原，它便於識別HIV-1病毒包膜蛋白表面上的V3（variable loop 3, 可變環3）-聚糖片段（V3-glycan patch）。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為「Immunization expands B cells specific to HIV-1 V3 glycan in mice and macaques」。
RC1通過在病毒樣顆粒上添加聚糖和/或發生多聚化來隱藏非保守的免疫顯性區域。用RC1對小鼠、兔子和恆河猴進行免疫觸發了靶向V3-聚糖片段的血清學反應。對抗體-包膜蛋白複合物的抗體克隆和它們的低溫電鏡結構證實，用RC1進行免疫會擴大攜帶抗V3-聚糖片段抗體的B細胞克隆，這些抗V3-聚糖片段抗體類似於人廣泛中和抗體的前體分子。
由此可見，就在多克隆抗體庫背景下的連續疫苗接種策略而言，RC1可能是一種合適的啟動免疫原（priming immunogen）。
8.Cell Rep：猴流感病毒未來可用於HIV疫苗的開發來自加利福尼亞州Scripps Research in La Jolla研究所一項新研究表明，一種可以感染猴子和猿的猴猿免疫缺陷病毒（SIV）的蛋白質具有開發抗人類免疫缺陷病毒（HIV）疫苗的潛力。在5月21日出版的Cell Reports上發表的這項研究中，斯克裡普斯研究的科學家們發現，SIV的外包膜蛋白Env與HIV的Env共享一個關鍵結構，使SIV Env成為未來愛滋病毒感染疫苗的潛在組成部分。並且用SIV Env蛋白接種小鼠可以引發中和多種HIV毒株感染的抗體。
設計病毒疫苗的傳統方法是使用弱化或工程化的病毒作為「免疫原」，刺激免疫系統產生保護性抗體。然而，病毒在感染期間迅速突變其外層結構，不斷產生新的菌株或變體，可以逃避針對先前變體產生的抗體。以往開發針對一種類型愛滋病病毒株的疫苗對將來可能遇到的其它愛滋病毒毒株都無效。作為一種替代方法，Burton的小組和其他人希望設計愛滋病疫苗，將抗體應答集中在病毒的少數真正易受攻擊的部位。這些易受攻擊的病毒結構被稱作「廣譜性中和表位」。由於該結構在病毒進化過程中相對保守，因此在實際應用中具有重要的價值。但這些結構往往隱藏在不易暴露的區域，因此開發識別該表位的疫苗具有不小的挑戰性。
SIV Env似乎是一種潛在的良好免疫原，因為它具有廣泛的中和表位V2-Apex，與HIV Env上的對應物幾乎相同，但其他方面幾乎沒有相似之處。Andrabi及其同事設計了一種穩定的獨立版本的SIV Env--一種通常由病毒外膜支持的三部分「三聚體」結構，接近人類HIV。結果表明，在四周內接種SIV Env三聚體兩次，引發了對HIV V2-Apex的所需的，狹窄靶向的抗體反應。抗體反應能夠中和幾種HIV分離株;使用HIV Env三聚體添加加強接種使得HIV中和反應更加廣泛。
9.Cell：新的HIV疫苗遞送策略可增強保護性的免疫反應在一項新的研究中，來自美國斯克裡普斯研究所、拉霍亞免疫學研究所和加州大學聖地牙哥分校等研究機構的研究人員報導一種新的HIV疫苗遞送策略似乎在臨床前模型中增強保護性的免疫反應。他們發現連續幾天小劑量接種HIV疫苗要比一次性接種全部劑量的相同疫苗誘導更強的免疫反應。相關研究結果於2019年5月9日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Slow Delivery Immunization Enhances HIV Neutralizing Antibody and Germinal Center Responses via Modulation of Immunodominance」。
圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.012。
一種類似的逐步增加疫苗接種劑量的方法在未來的臨床試驗中可能是一種遞送HIV疫苗的最佳方式。論文通訊作者、拉霍亞免疫學研究所疫苗發現部門Shane Crotty教授說道，「這篇論文展示了這種方法的力量。」
對這項新研究而言，Crotty和他的同事們比較了三種疫苗劑量策略，以便觀察是否有更好的機會促使中和抗體產生。來自美國耶基斯國家靈長動物研究中心的研究合作者在恆河猴中測試了這些策略，其中恆河猴是一種研究人體免疫系統如何應對HIV的最佳動物模型。
這些研究人員測試了三種疫苗接種策略：一種傳統的疫苗，其中這種疫苗是一次性注射；一種「滲透泵（osmotic pump）」策略，在這種策略中，植入物有點像定時釋放的藥丸緩慢地遞送疫苗；一種逐步增加劑量的策略，在這種策略中，動物每隔一天給予部分劑量的疫苗，持續12天。
正如Crotty所說，傳統的疫苗導致了一種可預測的「糟糕」的免疫反應，這種免疫反應以非中和性抗體為主。這項實驗隨後變得有趣。令所有人吃驚的是，後面兩種緩慢釋放的策略不僅導致更多的抗體，而且導致更好的抗體產生。
10.JEM：利用CRISPR/Cas9對B細胞進行基因編輯有望開發出HIV疫苗人體不能自然地保護自己免受HIV病毒感染---至少通常不能做到這一點。但是，在極少數情況下，受感染的個體會產生對抗這種病毒的廣泛中和抗體（bNAb）。如今，在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學的研究人員設計出一種方法，將這種對抗HIV的能力賦予給普 通的免疫細胞。相關研究結果於2019年4月11日在線發表在Journal of Experimental Medicine期刊上，論文標題為「HIV-specific humoral immune responses by CRISPR/Cas9-edited B cells」。論文通訊作者為洛克菲勒大學的Michel C. Nussenzweig博士。
Nussenzweig和他的同事們使用CRISPR-Cas9基因編輯技術來修飾B細胞，即一種分泌抗體的白細胞。具體而言，他們對小鼠B細胞進行基因改造，使得它們自己產生人bNAb。他們發現，以這種方式發生改變的B細胞產生的抗體水平足以保護小鼠免受HIV感染，這表明這種技 術最終可能用作一種免疫工具。
雖然這項研究仍處於早期階段，但是它證實了通過基因編輯增強免疫應答的可行性。重要的是，這種技術不會影響生殖細胞，因而避免了有時由CRISPR幹預引起的倫理問題。如果能夠實現，這種新的免疫方法不僅可以用於治療HIV感染，而且還可以用於治療任何對特定抗 體敏感的疾病。（生物谷 Bioon.com）