導讀：近日，俄羅斯註冊全球首支新冠疫苗的消息再次攪動了人們脆弱的心靈，差不多同時，由軍科院軍事醫學研究院陳薇院士團隊及康希諾生物聯合申報的新冠疫苗（Ad5-nCoV疫苗）專利申請已被授予專利權，這是我國首個新冠疫苗專利。對於已被新冠肺炎纏繞多半年之久的各國來說，實在是太急需新冠疫苗了。而對於整個人類發展來說，也是一部科學戰勝病毒的歷史。
【文/觀察者網專欄作者 徐實】
病毒與宿主的進化總是相伴而生。人類基因組裡面，其實有許多祖先遭受病毒感染留下的印跡。一些來源於病毒的DNA序列被整合進了人類基因組，在人類體內代代相傳。由此可見，人類的進化史中從不缺少病毒的戲份，人類與病毒的鬥爭難免要持續下去。各種抗病毒藥物就是鬥爭中所需的武器。
首先我們要談談，在什麼情況下才需要使用抗病毒藥物。其實，許多病毒雖然會引發疾病，但是並不需要使用抗病毒藥物。因為這些病毒不能造成對人體的持久感染，而且症狀也不嚴重，人體自身免疫力完全可以戰勝它們。典型例子就是腮腺炎。
人如果感染了腮腺炎病毒，免疫系統幾天內就會反應過來。接下來，免疫系統會牢記病毒的特徵，促使一部分B淋巴細胞分化為漿細胞。漿細胞的職能就是大量生產能夠阻止病毒感染細胞的抗體——也就是中和抗體。中和抗體的產生是標誌性事件，此後人體會在一周至幾周內徹底清除病毒。
這類短期的病毒感染在醫學上叫做自限性疾病，絕大多數病人都會自行痊癒。常見的病毒引起的自限性疾病，還包括風疹、A型肝炎、腺病毒感染、鼻病毒感冒等等。臨床上對於這類自限性疾病的治療，主要是控制症狀、讓病人別太遭罪。等到免疫系統發揮作用之後，自限性疾病終究會痊癒。
需要使用抗病毒藥物的疾病，大致分為以下兩類：
1- 某些病毒雖不能造成持久感染，但會在短期內引發嚴重的症狀；
2- 某些病毒能夠造成持久的慢性感染，免疫系統難以自動清除病毒。
能夠引發嚴重的症狀的病毒，最常見的莫過於流感病毒——每年入冬後直至來年春天，流感病毒都會放倒一大批人。流感病毒感染會造成高燒不退，甚至影響呼吸系統功能。許多身體原本就不好的老年人不幸感染流感之後，健康狀況雪上加霜，沒挺過去就悲劇了。例如，2009年底爆發的H1N1流感，至2010年3月中旬，共造成5900萬美國人感染，26萬5千人入院，12000人死亡【1】。這時就需要抗病毒藥物前來救急。
例如，奧司他韋（Oseltamivir）和扎那米韋（zanamivir）是常用於治療流感的抗病毒藥物。它的作用機理是抑制神經氨酸酶的活性，從而阻止流感病毒從已感染的細胞中釋放出來。如果流感病毒不能被釋放出來、感染新的細胞，也就無法實現後續擴增。打一個比較形象的比方，免疫系統抗擊流感病毒的過程，就像是兩支軍隊在交戰。金剛烷胺起到的作用就是抑制流感病毒大軍的動員能力，為免疫系統完成動員贏得更多時間。顯而易見，對於免疫系統來說，對付幾千萬個病毒，總比對付幾十億個病毒要容易得多。
COVID-19新冠病毒比流感病毒還要強悍得多。雖然多數病人也能靠自身免疫力最終戰勝病毒，但是疫情波及的多個國家的實際情況並不樂觀，病死率多在2%以上，而且重症病人很容易造成醫療系統超負荷運轉。瑞德西韋等抗病毒藥物被立即投入臨床試驗，實屬江湖救急、事急從權的性質。
3月7日，美國紐約曼哈頓一家藥店內貼著口罩限量銷售的告示。圖自新華社。
能夠造成持久的慢性感染的病毒，整體來說更加陰險。免疫系統會自動識別並排斥進入人體的外源物質。能夠構成慢性感染的病毒，其實都會對免疫系統構成一定影響。例如，臭名昭著的獲得性免疫缺陷病毒（HIV），採取的手段是綁架和摧毀免疫系統中的T淋巴細胞，使得免疫系統逐漸失效，被感染者由此患上了愛滋病，最後被各種入侵的病原體一齊索命。
又如B型肝炎病毒（HBV），會誘導那些特異性識別HBV的T淋巴細胞走向凋亡。這等於把免疫系統的哨兵幹掉了，使得免疫系統對橫行霸道的HBV「視而不見」、長期無法產生能夠清除病毒的中和抗體。C型肝炎病毒（HCV）同樣會使免疫系統產生耐受效應，並不積極出力清除病毒。
既然免疫系統已經無法有效地對抗造成慢性感染的病毒，那就只好請抗病毒藥物出馬打破僵局。從作用機理來看，對抗慢性病毒感染的藥物可以大致分為以下幾類：免疫調節劑，病毒複製抑制劑，治療性疫苗。
免疫調節劑是較早應用於臨床的抗病毒藥物。嚴格來說，免疫調節劑並非針對某種病毒的特效藥物；其作用機理是增強免疫系統的活躍程度，使得免疫系統能夠更積極地識別病毒、產生對病毒的特異性免疫。例如，胸腺肽、幹擾素（IFN-α）能夠短期增強病人的免疫力，都曾被用於病毒性肝炎的治療。
然而，免疫調節劑的療效得一分為二地來看：有真實的抗病毒療效，但療效確實有限。如前所述，免疫調節劑並非直接針對病毒的特效藥，而是通過激活免疫系統間接發揮作用。人體的免疫系統極度消耗能量和資源——試想一下，假如讓你連續發燒2個星期，你會不會虛弱不堪？免疫調節劑強行激活整個免疫系統，帶來的不良反應較多，例如發熱、疲乏、肌痛、頭痛等流感樣症狀，甚至輕度骨髓抑制。這些不良反應反過來限制了免疫調節劑的長期應用。例如，用幹擾素治療C型肝炎，往往因為嚴重不良反應導致半途而廢，最終治癒率不超過10%。顯然，人們需要更好的抗病毒藥物。
於是，病毒複製抑制劑登場了。這類藥物在近30年內迅速發展起來，為醫療工作者提供了許多強大的武器。在造成感染的過程中，病毒需要在人體細胞中完成複製、組裝出新的病毒釋放出去。一般來說，病毒基因組會至少包含2部分基因：
一部分負責編碼與病毒遺傳物質複製相關的蛋白質（酶）。
另一部分負責編碼構成病毒衣殼所需的結構性蛋白。
打個形象的比方，病毒好比包子，結構性蛋白如同包子皮，包裹在裡面的遺傳物質就像包子餡。病毒完成複製就好比包包子的過程，包子餡和包子皮缺一不可。反過來說，如果中斷了包子餡或者包子皮的供貨，這包子也就包不成了。病毒複製抑制劑的作用機理正在於此。
國內使用最為廣泛的治療B型肝炎的藥物恩替卡韋，就是在「包子餡」上做文章。恩替卡韋屬於核苷酸類逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）。B肝病毒HBV複製過程中的重要一步，是以前基因組RNA為模版，由逆轉錄酶產生負鏈DNA，而前基因組則被降解消失。恩替卡韋抑制病毒的逆轉錄酶，也就中斷了病毒遺傳物質DNA「包子餡」的供貨，阻止了病毒複製。
B肝病毒HBV以DNA作為遺傳物質，而C肝病毒HCV以RNA作為遺傳物質，「包子餡」的內容有很大區別。用於治療C型肝炎的藥物索非布韋，在人體內轉化為活性形式後，能夠抑制RNA聚合酶活性，阻斷病毒RNA遺傳物質的合成，同樣是在「包子餡」上做文章。
也有些病毒複製抑制劑是在「包子皮」上做文章。例如，GLS4是廣東東陽光藥業有限公司正在研發的藥物，它可以幹擾結構性蛋白組裝為B肝病毒HBV衣殼。該藥物在IIa期臨床實驗中顯示出較好的抗病毒效價，現在正處於後續研發階段，以確定最為適用的病人群體。
與免疫調節劑相比，病毒複製抑制劑已經帶來了療效的飛躍——不僅大大減少了不良反應，而且對病毒的作用可謂立竿見影。例如，第三代治療C型肝炎的藥物伊柯魯沙（Epclusa），有效成分為索非布韋400mg+維帕他韋100mg，可以在12周的療程內治癒99%的C型肝炎病人。然而，對於某些特別頑固的病毒，病毒複製抑制劑也沒法做到「藥到病除」。例如，B肝病毒HBV會將其DNA序列整合到肝細胞的基因組內，獲得性免疫缺陷病毒HIV會以記憶T細胞作為其庇護所。病毒複製抑制劑無法根除這些「藏身有術」的頑固病毒，只能在體內對他們形成「高壓態勢」，所以病人必須終生服藥。由此可見，人們仍然需要更好的抗病毒藥物。
下一代抗病毒藥物，當屬治療性疫苗。治療性疫苗的路數是打破病毒引起的免疫耐受，激活人體免疫系統。免疫調節劑是以非特異的方式激活免疫系統，而治療性疫苗則不同，它只會引導免疫系統特異性地與特定的病原體作鬥爭。打一個比較形象的比方，免疫系統就像公安系統，而治療性疫苗就像國際刑警組織，多次通報通緝犯的特徵，包括身高、相貌、口音、步態等等，督促免疫系統儘快緝拿通緝犯。免疫系統先前沒抓到通緝犯，因為找不到方向，現在知道了通緝犯的特徵，按圖索驥就方便多了。
治療性疫苗屬於最前沿的技術。許多相關藥物還在研發過程中。進展相對順利的，當屬Inovio製藥公司用於清除人類乳頭狀瘤病毒（HPV）的治療性疫苗。HPV是女性宮頸癌的誘因，世界範圍內約有2.91億女性慢性感染者【3】。Inovio的治療性疫苗針對HPV女性慢性感染者，以消除宮頸上皮異位為臨床指標。到目前為止，臨床試驗進展順利，以進入關鍵的3期臨床試驗，檢驗在大樣本群體中的療效。與此同時，在抗病毒藥物領域有豐富經驗的吉利德科學（Gilead Science），正在測試旨在根除B肝病毒HBV慢性感染的治療性疫苗。中國國內也有多個HBV治療性疫苗的研發項目正在推進。按照2015年的估計，世界範圍內約有2.57億人遭受HBV慢性感染。HBV治療性疫苗一旦研發成功，必然帶來極大的公共衛生效益，讓我們拭目以待。
人類文明的進步呈加速度發展。僅僅在半個世紀的時間裡，抗病毒藥物就呈現出一代更比一代強的迅猛發展。希望在不久的將來，人類能夠徹底徵服各種能夠造成慢性感染的病毒，用科學的力量取得全勝。
參考文獻
【1】維基百科
https://en.m.wikipedia.org/wiki/2009_flu_pandemic_in_the_United_States
【2】醫諾醫學：http://wap.ulabmed.com/content-134-5075-1.html
【3】https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6390310/#Sec4title