3位美國人揭秘生命的「生物鐘」,獲2017諾貝爾生理學或醫學獎

2020-11-29 上海觀察

他們發現了地球生命節律的分子機制,解釋了生命包括人類的內部「生物鐘」究竟如何工作,以預測和適應正常的生物節奏,使之與地球律動(每24小時一個周期的晝夜節律)保持同步。

 

今年的諾貝爾獎獲得者使用果蠅作為示範生物,分離出一個控制日常生物節律的基因。他們的研究表明,該基因編碼一種在夜間集聚在細胞中的蛋白質,然後在白天降解。隨後,他們發現了這種機制的其他蛋白質組分,揭示了細胞內自我保持的生物鐘的控制機制。我們現在認識到,生物鐘在包括人類在內的多細胞生物中,以相同的機制起作用。

 

內在生物鐘的精巧,使我們的節律適應不同的階段。生物鐘調節著關鍵的餵養行為、激素水平、睡眠、體溫和新陳代謝等功能。當我們的外部環境與內部生物鐘之間存在暫時的不匹配時,比如當我們穿越幾個時區遇到「時差」時就會發生「狀況」。還有跡象表明,我們的生活方式與體內生物鐘所規定的節奏之間的偏差,與多種慢性疾病的風險提高有關。

 

我們體內有「生物鐘」

 

大多數生物體能夠預見並適應日常環境的變化。

 

18世紀,天文學家讓•雅克•德奧圖斯•德馬蘭(Jean Jacques d'Ortous de Mairan)研究了含羞草,發現在白天,葉子向太陽開放,黃昏時則關閉。他想知道,如果植物處於不斷的黑暗中會發生什麼。他發現在僅在日常陽光下,葉子繼續遵循了正常的日常振蕩。植物似乎有自己的生物鐘。

 

其他研究人員發現,不僅植物,動物和人類也都有生物鐘。這種經常性的適應能力被稱為「晝夜節律」。然而,我們內部生物鐘如何工作仍然是一個謎。

 

找出「周期基因」

 

20世紀70年代,科研人員開始考慮,是否有可能確定果蠅晝夜節律的基因?

 

賽摩爾•本澤爾(Seymour Benzer)和他的學生證明了未知基因中的突變,能擾亂蒼蠅的晝夜節律時鐘,並將之命名為「周期基因」,但這種基因究竟如何影響了晝夜節律?

 

今年的諾獎得主通過果蠅了解了這種「周期基因」的實際運作。1984年,布蘭迪斯大學的傑弗裡•霍爾和邁爾克•羅斯巴什,與洛克菲勒大學的麥可•楊密切合作,成功地分離出了「周期基因」。前兩人接著發現了晚上被編碼的PER蛋白質在白天會被降解。因此,與晝夜節律同步的PER蛋白水平在24小時周期內出現震蕩。

 

「生物鐘」自調節機制

 

下一個關鍵目標是了解如何產生和維持了晝夜節律的震蕩。

 

傑弗裡•霍爾和邁爾克•羅斯巴什假設PER蛋白阻斷了「周期基因」的活性,並認為通過抑制反饋迴路,PER蛋白可以阻止其自身的合成,從而已連續的循環節律調節自身的蛋白水平。

 

這個模型是誘人的,但幾塊「拼圖」失蹤了。為了阻止「周期基因」的活性,細胞質中產生的PER蛋白必須到達遺傳物質所在的細胞核。二人工作已經表明,PER蛋白在晚上建立在細胞核中,但到底怎麼到達的仍不得而知。

 

1994年,麥可•楊發現了第二個「周期基因」,它編碼正常晝夜節律所需的TIM蛋白。他的工作表明,當TIM結合PER時,兩種蛋白質進入細胞核,在那裡阻斷「周期基因」的活動以封閉抑制反饋環。

 

這種抑制反饋機制解釋了細胞蛋白水平如何出現震蕩,但是問題依然存在。

 

是什麼在控制震蕩的頻率?麥可•楊又確認了另一個基因,可以雙倍編碼DBT蛋白,延緩了PER蛋白的積累。這就提供了對調整震蕩頻率以匹配24小時周期的理解方向。

 

獲獎者的範式轉變重大發現為生物鐘建立了重要的機制,接下來的幾年中,科學家闡明了機制的其他分子成分,解釋了其穩定性和功能。例如,今年的獲獎者確定了激活「周期基因」所需的其他蛋白質,以及光可以與生物鐘同步的機制。

 

生物鐘涉及複雜的生理學。我們現在知道,包括人類在內的所有細胞生物體,都是用類似的機制來控制晝夜節律。我們大部分基因也都收到生物鐘的調節。因此,精心校準的晝夜節律將我們的生理調整到一天的不同階段。

 

由於三維獲獎者的創新發現,晝夜節律生物學發展成為一個龐大而高度活躍的研究領域,對我們的健康和生命有著重大影響。

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