RD：risk difference，危險差，指的是幹預組與對照組相比，危險減少或增加的絕對值，即RD=Prtreated - Pruntreated；
NNT/H：number needed to treat/harm，當我們研究保護性因素時，即Prtreated ＜ Pruntreated時，常常報導NNT，指的是為了避免一例結局事件的發生，平均多少個人需要接受有利治療；當我們研究危險性因素時，即Prtreated ＞ Pruntreated時，常常報導NNH，指的是為了誘發一例結局事件的發生，平均多少人需要接受有害治療。
綜上，NNT/H=1÷abs(RD)，當RD<0時，為NNT，當RD>0時，為NNH。
在生存分析中為什麼要報導 RD 和 NNT/H，僅僅報導HR(hazard ratio, 風險比)不夠嗎？
在回答這個問題之前，我們可以將流行病學中常見的效應值分為兩大類：
一類是相對效應值，如risk ratio，odds ratio和hazard ratio，表示的是與對照組相比，治療組效應減少或增加的相對值；
另一個是絕對效應值，如risk difference，表示的是與對照組相比，治療組效應減少或增加的絕對值。與相對效應值相比，絕對效應值更具有臨床意義。（詳見：總結：那些可以評價幹預措施效果的指標們）
舉例來說，某種新藥的隨機對照試驗得到該藥與安慰劑相比HR為0.5，顯示出該藥可以顯著降低結局事件的發生率。但是，當結局事件在安慰劑組的發生率為1%和50%時，HR等於0.5對於臨床實踐而言意義卻完全不一樣。
假設結局事件為皮疹，當結局事件在安慰劑組的發生率為1%，結局事件本身發生率不高且不嚴重，該藥物與安慰劑相比降低了0.5%的結局事件發生率，降低有限，所以該藥物臨床意義不大；
當結局事件在安慰劑組的發生率為50%，結局事件本身發生率很高雖不嚴重，該藥物與安慰劑相比降低了25%的結局事件發生率，降低顯著，所以該藥物臨床意義較大。
那麼，怎麼計算生存數據中的 RD 和 NNT/H 呢？
在生存數據中，
通過上式，我們可以看到要求 RD 和 NNT/H 的關鍵在於求得Prtreated(T<t)和Pruntreated(T<t)。
為此我們先回顧一下生存分析中各個函數之間的關係：
假設T是一個大於0的隨機變量，表示從隨訪開始到結局事件發生的時間，T的概率密度函數（probability density function, p.d.f.）為，累積分布函數（cumulative distribution function, c.d.f.）為。
生存函數survival function定義如下：
風險函數hazard function定義如下：
即：
一般我們設，叫做累計風險函數cumulative hazard function，因此上式可以寫成
基於以上式子，
通過cox回歸，我們可以得到α和β的估計值和，為了求得上式，我們就需要知道S0(t)和Pr(X)，顯然Pr(X)是未知的，問題到這裡似乎無解了，但是我們不妨變換一下思路，
為了求得此式，我們需要知道，因為所有人在Zi=0和Xi=0時，基線生存函數均一致，因此題就簡化為求S0(t)了，通過cox回歸模型求S0(t)常見的方法有兩種，分別為 Breslow『s estimator 和 Kalbfleish & Prentice estimator，這裡就不詳細介紹了，感興趣的讀者可以自行閱讀。
基於上述過程，我們可以得到通過cox回歸模型計算 RD 和 NNT/H 的方法：
1. 擬合cox回歸模型；
2. 生成治療數據集，即所有人均接受治療，設treatment=1，其他協變量取值與原始數據集一致；
3. 生成對照數據集，即所有人均不接受治療，設treatment=0，其他協變量取值與原始數據集一致；
4. 指定 RD 和 NNT/H 的預測時間點，即在那些隨訪時間點上計算 RD 和NNT/H；
5. 在治療數據集上預測每個患者在設定的時間點上的生存概率；
6. 在對照數據集上預測每個患者在設定的時間點上的生存概率；
7. 計算治療數據集上所有人在設定的時間點上的生存概率的均值；
8. 計算對照數據集上所有人在設定的時間點上的生存概率的均值；
9. 將兩組均值做差得到在設定的時間點上的RD值，將RD值取倒數得到在設定的時間點上的NNT/H；
10. 用bootstrap的方法求得RD和NNT/H的置信區間。
上述過程的R代碼如下：
## import packages
library(rms)
library(withr)
library(dplyr)
library(doParallel)
## set cores
cl <- makeCluster(3)
registerDoParallel(cl)
## define functions
inverse.logit <- function(x) {
return(exp(x) / (1 + exp(x)))
}
RD_NNT.H.cal <- function(data, times, treatment, formula) {
data.treated <- data
data.treated[ , treatment] <- 1
data.untreated <- data
data.untreated[ , treatment] <- 0
cox.res <- cph(formula, data, surv = T, x = T, y = T)
treated.sur <- survest(cox.res, newdata = data.treated, times = time)
untreated.sur <- survest(cox.res, newdata = data.untreated, times = time)
treated.Mean <- colMeans(1 - treated.sur$surv)
untreated.Mean <- colMeans(1 - untreated.sur$surv)
RD <- treated.Mean - untreated.Mean
type <- ifelse(RD >= 0, 'NNH', 'NNT')
NNT.H <- 1 / abs(RD)
return(data.frame(time = time, RD = RD, type = type, NNT.H = NNT.H))
}
## generate survival data
set.seed(20190401)
n = 1000
alpha0 = log(1)
alpha1 = log(3)
beta0 = log(1)
beta1 = log(3)
beta2 = log(4)
X <- rbinom(n, 1, 0.5)
E <- rbinom(n, 1, inverse.logit(alpha0 + alpha1 * X))
Ytime <- rexp(n, rate = exp(beta0 + beta1 * X + beta2 * E))
Ctime <- runif(n, min = 3, max = 6)
Time <- ifelse(Ytime <= Ctime, Ytime, Ctime)
Status <- ifelse(Ytime <= Ctime, 1, 0)
dta <- data.frame(X, E, Time, Status)
## calculate NNH
time <- seq(1, 4, length.out = 20)
res.pe <- RD_NNT.H.cal(dta, time, 'E', Surv(Time, Status) ~ X + E)
## caculate the CIs
res.CI <- foreach (i = 1 : 1000,
.packages = c('dplyr', 'rms', 'withr'),
.combine = 'rbind') %dopar% {
with_seed(i, dta.sample <- dta %>% sample_frac(1, replace = T))
res <- RD_NNT.H.cal(dta.sample, time, 'E', Surv(Time, Status) ~ X + E)
}
res.CI <- res.CI %>%
group_by(time) %>%
summarise(RD.p2.5 = quantile(RD, 0.025),
RD.p97.5 = quantile(RD, 0.975),
NNT.H.p2.5 = quantile(NNT.H, 0.025),
NNT.H.p97.5 = quantile(NNT.H, 0.975))
## combine results
res <- merge(res.pe, res.CI, by = 'time') %>%
select(time, type, RD, RD.p2.5, RD.p97.5, NNT.H, NNT.H.p2.5, NNT.H.p97.5)
上述代碼運行結果如下：
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