2020年8月9日訊/
生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2020年8月7日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
圖片來自Science期刊。
1.Science：揭示蛋白酶體控制古生菌細胞分裂機制真核生物很可能是由古生菌宿主和α-變形桿菌之間的共生夥伴關係產生的，後兩者分別產生了細胞體和線粒體。正因為如此，一些控制真核細胞分裂周期中關鍵事件的蛋白都起源於古生菌。這其中包括ESCRT-III蛋白，它在許多真核生物中催化細胞分裂的最後一步，在古生菌嗜酸熱硫化葉菌（Sulfolobus acidocaldarius）中也是如此。
然而，到目前為止，還沒有發現任何一種古生菌有諸如周期蛋白依賴性激酶和周期蛋白之類的細胞周期調節因子的同源物，這些調節因子在所有真核生物中都能使得細胞周期事件有序進行。因此，古生菌細胞周期中的關鍵事件（包括細胞分裂）如何受到調控仍不清楚
20S蛋白酶體是一個例外，它在古生菌和真核生物之間是保守的，它通過降解周期蛋白來調節真核生物的細胞周期。為了探究20S蛋白酶體在嗜酸熱硫化葉菌中的功能，來自英國倫敦大學學院、劍橋大學、弗朗西斯-克裡克研究所、蘭卡斯特大學和瑞典斯德哥爾摩大學的研究人員在一項新的研究中，通過晶體學方法解析出它的三維結構，並且在體外在它受到抑制和沒有受到抑制時，對它的活性進行了生化分析。相關研究結果發表在2020年8月7日的Science期刊上，論文標題為「The proteasome controls ESCRT-III–mediated cell division in an archaeon」。
2.Science：新方法可更快更廉價地合成治療病毒感染和癌症的核苷類似物在過去的50年裡，科學家們利用人造的、合成的核苷類似物來開發藥物，用於治療涉及細胞分裂和/或受感染細胞中病毒增殖的疾病。這些疾病包括肝炎、單純皰疹、HIV和癌症。但是，加拿大西蒙弗雷澤大學化學家Robert Britton教授說，「這個過程是密集的和具有挑戰性的，限制和阻止了新藥物療法的發現。」
如今，在一項新的研究，Britton及其研究團隊可以比以前的方法提前幾個月構建出新的核苷類似物，這就為更快的藥物發現鋪平了道路。這也將使得人們更快更廉價地發現抗病毒藥物和抗癌藥物。相關研究結果發表在2020年8月7日的Science期刊上，論文標題為「A short de novo synthesis of nucleoside analogs」。
Britton教授說，「合成時間和成本的減少會有所不同，這取決於具體的核苷類似物，但是我們有例子表明，我們將一個20多個步驟的通常至少需要幾個月才能完成的合成步驟減少到三四個步驟，這將只需要一周左右的時間。在治療導致COVID-19疾病的新型冠狀病毒SARS-CoV-2等新進化的病毒時，這顯然是一個關鍵因素。」
3.Science：利用來自COVID-19患者的強效中和抗體鑑定出新冠病毒的多個脆弱靶標在一項新的研究中，來自荷蘭阿姆斯特丹大學、伊拉斯莫斯醫學中心、美國斯克裡普斯研究所和康奈爾大學威爾醫學院的研究人員利用來自SARS-CoV-2的穩定化融合前刺突蛋白，從3名康復期患者中分離出18種中和抗體（NAb）。相關研究結果於2020年6月15日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Potent neutralizing antibodies from COVID-19 patients define multiple targets of vulnerability」。
這些抗體具有低水平的體細胞高頻突變（somatic hypermutation），並且在VH1-69、VH3-30-3和VH1-24基因的使用中表現出較強的富集。其中的一小部分抗體在低至0.007μg/mL時就能夠強效地抑制真正的SARS-CoV-2感染。競爭和電鏡研究說明SARS-CoV-2 S蛋白含有多個不同的抗原位點，包括多個受體結合結構域（RBD）表位以及非RBD表位。除了為疫苗設計提供指導外，這些抗體也是COVID-19治療和預防的有希望的候選藥物。
這18種靶向S蛋白上不同的抗原位點，其中的兩種中和抗體對真正的SARS-CoV-2病毒具有皮摩爾中和活性（IC50分別為0.007和0.009μg/mL，或者說47和60pM）。
4.Science：我國科學家發現人中和抗體結合SARS-CoV-2刺突蛋白的N端結構域三聚體刺突蛋白（S蛋白）裝飾著冠狀病毒的表面，在病毒進入過程中起著關鍵作用。在感染過程中，S蛋白被宿主蛋白酶（比如TMPRSS2）切割成N端的S1亞基和C端的S2亞基，並從融合前狀態轉變為融合後狀態。S1和S2由胞外結構域(ECD，1-1208個胺基酸)和單個跨膜螺旋組成，分別介導受體結合和膜融合。S1由N端結構域（NTD）和受體結合結構域（RBD）組成，對決定組織嗜性和宿主範圍至關重要。RBD負責與ACE2結合，而NTD的功能尚不十分清楚。在一些冠狀病毒中，NTD可能在初始附著時識別特定的糖基團，並可能在S蛋白從融合前狀態到融合後狀態的轉變中發揮重要作用。MERS-CoV S蛋白的NTD可以作為中和抗體的關鍵表位。
具有強效中和活性的靶向SARS-CoV-2 S蛋白的單克隆抗體(mAb)是開發COVID-19治療幹預的一個重點。許多研究報導了靶向RBD和抑制S蛋白與ACE2之間結合的SARS-CoV-2中和抗體的功能和結構。使用單一的RBD靶向抗體可能會誘發冠狀病毒產生抵抗性突變。靶向非RBD表位的抗體可能被添加到針對SARS-CoV-2的抗體組合療法中。
不僅位於S蛋白的RBD上的表位分布，而且位於整個S蛋白上的表位分布都可用來指導開發靶向SARS-CoV-2的治療性藥物。在一項新的研究中，來自中國軍事醫學科學院、西湖大學和清華大學的研究人員從10名康復期COVID-19患者中分離並描述了mAb。相關研究結果於2020年6月22日在線發表在Science期刊上，論文標題為「A neutralizing human antibody binds to the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2」。
他們分離出的三種mAb顯示出對真正的SARS-CoV-2的中和活性。一種名為4A8的mAb對真正的SARS-CoV-2和SARS-CoV-2假病毒都有較高的中和效力，但並不結合RBD。他們解析出4A8與S蛋白結合在一起時的總體解析度為3.1埃的低溫電鏡結構和針對4A8-NTD界面的局部解析度為3.3埃的低溫電鏡結構，從而確定4A8的表位為S蛋白的NTD。這表明NTD是針對COVID-19的治療性mAb的一個有希望的靶點。
5.Science：來自康復的SRAS患者的人類單克隆抗體可交叉中和SARS樣冠狀病毒人們迫切需要針對已知和未出現的人類冠狀病毒（HCoV）的廣泛保護性疫苗。為了更深入地了解交叉中和抗體反應，在一項新的研究中，美國研究人員分析了一名康復的SRAS供者的記憶B細胞庫，發現了200種靶向S蛋白表面上多個保守性位點的SARS-CoV-2結合抗體。相關研究結果於2020年6月15日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Broad neutralization of SARS-related viruses by human monoclonal antibodies」。
這些非中和抗體中的很大一部分顯示出高水平的體細胞高頻突變，並且與人體中傳播的HCoV發生交叉反應，這讓人回憶起先前HCoV感染引起記憶B細胞的事先存在。幾種抗體通過阻斷受體附著和誘導S1亞基脫落，有效地交叉中和SARS-CoV、SARS-CoV-2和蝙蝠SARS樣冠狀病毒WIV1。這些抗體為治療性幹預提供了很有前途的候選藥物，並為合理設計泛sarbecovirus病毒疫苗提供了靶點。
這些強效的交叉中和抗體結合的保守表位與hACE2結合位點存在重疊，這揭示了這種抗原表面是合理設計泛sarbecovirus病毒疫苗的一個有希望的靶點。比如，這類抗體所確定的RBD表位可以呈現在構象穩定的蛋白支架上，從而將抗體反應集中在這個位點上。此外，這些人類抗體，不論是單獨使用還是組合使用，都代表有希望的候選藥物，可用於預防或治療SARS、COVID-19，以及新出現的SARS類冠狀病毒在未來引起的潛在疾病。
6.Science：幹擾素IFN-λ在COVID-19中有益還是有害？新研究發現它在識別病毒後會破壞肺部表面屏障免疫系統產生的幹擾素和其他細胞因子是抵禦病毒感染的重要防禦手段，但正如我們在COVID-19中看到的那樣，它們也會導致破壞性的、可能危及生命的肺部炎症。最近的證據提示著一種稱為III型幹擾素或幹擾素λ（IFN-λ）的幹擾素可以對抗病毒感染，同時限制這種炎症損傷。這導致人們開展
臨床試驗來測試III型幹擾素是否可用來治療COVID-19。
不過，在一項新的研究中，來自義大利和美國的研究人員提供證據表明III型幹擾素可以增加肺部出現危及生命的
細菌「超級感染」風險。在流感和COVID-19中均可發生超級感染。這些研究人員提醒道，在COVID-19病程後期給予III型幹擾素可能弊大於利。相關研究結果於2020年6月11日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Type III interferons disrupt the lung epithelial barrier upon viral recognition」。
論文通訊作者、美國波士頓兒童醫院
免疫學家Ivan Zanoni博士說，「我們的數據表明，SARS-CoV-2抑制了上呼吸道中幹擾素的產生，削弱了免疫反應，幫助這種冠狀病毒存活。但是，當這種冠狀病毒到達下呼吸道時，會出現旺盛的免疫反應，包括Ⅲ型幹擾素上調，我們認為這是有害的。」
7.Science：協助對抗病毒感染的幹擾素λ也會阻礙肺部損傷的修復在一項新的研究中，來自英國弗朗西斯克裡克研究所等研究機構的研究人員發現一種最初有助於人體對病毒產生免疫反應的蛋白隨後會干擾肺部組織的修復。這項研究突顯需要仔細考慮使用這種蛋白治療包括冠狀病毒在內的病毒感染。相關研究結果於2020年6月11日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Type I and III interferons disrupt lung epithelial repair during recovery from viral infection」。
當病毒感染肺部時，身體會試圖自我防禦，抵禦感染。一種防禦機制是激活一種稱為幹擾素λ（IFN-λ）的蛋白，它向周圍的肺組織細胞發出信號，開啟抗病毒防禦。
他們觀察到，在患有流感的小鼠中，它們的肺部中這種蛋白的水平增加了，這意味著它們的上皮細胞增殖減少。這些細胞組成了肺部含氣部分（airspaces）的內膜，需要增殖來替換受損細胞和修復損傷。不論是實驗性地用IFN-λ處理小鼠，還是自然產生IFN-λ的小鼠，他們都獲得類似的結果，這是因為它們對病毒感染作出反應。此外，用這種蛋白處理過的人肺部上皮細胞的培養物也不太能夠生長。
論文通訊作者、弗朗西斯克裡克研究所免疫調節實驗室團隊領導Andreas Wack說，「這是一種真正有效的蛋白，具有許多不同的功能。在病毒感染初期，它具有保護作用，可激活有助於抵抗病毒的功能。但是，如果它在組織中停留的時間過長，可能會變得有害。這意味著，對於任何使用這種蛋白的抗病毒治療，都必須保持一個非常謹慎的平衡。臨床醫生應該考慮治療的時機（越早越好）以及治療的持續時間。」
8.Science：發現重症COVID-19患者的特徵---I型幹擾素反應缺乏和炎症加重在一項新的研究中，來自法國的研究人員鑑定出他們認為是重症COVID-19患者的典型特徵。相關研究結果於2020年7月13日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients」 。在這篇論文中，他們描述了他們對法國50名COVID-19患者的研究，以及他們從中學到的東西。
在這項新的研究中，這些研究人員研究了法國醫院中50名症狀各異的患者---從那些輕微咳嗽的患者到使用呼吸機的患者。他們的目標是在症狀嚴重的患者中找到共同的因素。在分析這些患者的血液、組織、免疫細胞和其他樣本時，他們員發現了他們認為是嚴重感染者的 特徵---幹擾素反應缺乏和炎症加重的結合。他們認為這一特徵可能是重症COVID-19患者的標誌。這些研究人員認為，他們的發現可能會導致新的治療方法，以提高干擾素對感染的反應，同時也減少炎症。
9.Science：在COVID-19疫情期間，中國採取的封鎖措施導致汙染排放大幅減少，但局部地區仍出現嚴重霧霾COVID-19封鎖導致全球空氣品質改善的病毒前後圖像可能無法描繪出完全準確的畫面，至少在中國是這樣。在一項新的研究中，來自中國科學院地球環境研究所和美國加州理工學院的研究人員報導，雖然在封鎖期間汙染排放有了大幅減少，遠遠超過了中國在北京奧運會前用於臨時治理空氣汙染的「奧運藍」努力，但是其他涉及複雜大氣化學和氣象變化的因素抵消了減排的影響。這導致北京和中國北方其他城市在COVID-19封鎖期間的空氣品質出現了反常的惡化。相關研究結果於2020年6月17日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Unexpected air pollution with marked emission reductions during the COVID-19 outbreak in China」。
這些研究人員查閱了該地區的衛星和地面觀測數據，並進行了最先進的大氣模型模擬。他們重點研究了2020年1月23日至2月13日之間大約三周的時間，當時中國封鎖了它的城市---首先是武漢市（在中國中部），在那裡出現了導致COVID-19的新型冠狀病毒，然後是全國其他地區---努力減緩感染的蔓延。
在此期間，在中國觀察到某些類型的氣體排放減少了高達90%，如二氧化氮（NO2）。但令人驚訝的是，在封鎖期間，中國北方同時出現了嚴重的霧霾汙染。
10.Science：我國科學家解析出酵母核糖核酸酶MRP的三維結構基於RNA的催化劑在細胞RNA代謝中執行基本任務，特別是在真核生物中。在真核生物中，RNA被專門的核糖核蛋白（RNP）切割，作為核糖體組裝或信使RNA調節或剪接的一部分。RNA和蛋白成分在塑造這些大型催化複合物如何與其RNA底物相互作用方面都發揮了作用。Lan等人確定了一種名為核糖核酸酶MRP的
酵母RNP單獨存在時以及與小RNA底物結合在一起時的低溫電鏡結構。與相關的核糖核酸酶P進行比較，發現蛋白和RNA成分都存在差異，這使得核糖核酸酶MRP能夠識別具有特定序列基序的底物，而不是像核糖核酸酶P那樣單純識別RNA結構。這些結構有助於考慮RNP是如何進化的，以及為何它們仍然是真核生物RNA處理的核心。
11.Science：植物LysM受體中的配體識別基序是特異性的主要決定因素植物中的賴氨酸基序（LysM）受體能感知指示病原體或共生固氮微生物存在的聚糖。Bozsoki等人如今確定了這些受體中產生區別性結合口袋的部分。這些基序在啟動免疫反應的受體中是保守的，這反映了它們所感知的幾丁質片段的不變性。相反，對共生信號作出反應的受體中的基序變化較大，這反映了它們所感知的脂質幾丁寡糖（Nod因子）的多樣性。通過結構域交換，這些作者調換了兩種豆科植物受體的Nod因子特異性，也使得一種原本專門用於檢測病原微生物的幾丁質受體轉而識別Nod因子。
12.Science：在植物嫁接過程中，細胞間粘附是由β-1,4-葡聚糖酶促進的結出好果實的植物不一定有好的根系。將豐產的接穗嫁接到抗逆性強的砧木上，為農業學家提供了解決這一難題和其他難題的方法。Notaguchi等人如今研究了為什麼一些植物嫁接比其他植物效果更好。菸草近親本氏煙（Nicotiana benthamiana, Nb）是嫁接的超級英雄，能夠與來自各種進化家族的植物形成嫁接。作為番茄接穗和擬南芥根莖之間的中間物，一小片本氏煙成功地在這兩種不熟悉的植物物種之間實現了連接。分泌到細胞外區域的β-1,4-葡聚糖酶的表達經證實是促進細胞壁重建的關鍵。（生物谷 Bioon.com）