壞死樣凋亡（Necroptosis）是一種能夠被腫瘤壞死因子受體（TNFR），Toll樣受體 （TLR），幹擾素受體（IFNR）以及病原體感染等多種刺激所誘發的程序性細胞壞死(programmed necrosis)。
大量體內和體外的研究證據表明，壞死樣凋亡受到了caspase-8的嚴密調控。Caspase-8基因敲除的小鼠胚胎會自發產生大量的壞死樣凋亡；而大多數細胞系都需要額外添加caspase抑制劑如zVAD，抑制其活性，才能發生壞死樣凋亡。
然而，有少數幾種細胞系不需要額外抑制caspase-8就能發生壞死樣凋亡；並且人們在caspase-8活性沒有被人為破壞或抑制的多種生理和病理過程中都檢測到了壞死樣凋亡的發生。這些現象表明，在體內必然存在一種可以主動解除caspase-8對壞死樣凋亡抑制作用的內源性機制。這是細胞死亡研究領域一個懸而未決的重要科學問題。
北京時間2020年9月25日，廈門大學細胞應激生物學國家重點實驗室韓家淮院士課題組和莫瑋教授課題組合作在Molecular Cell期刊上發表題為「A Non-canonical PDK1-RSK Signal Diminishes Pro-caspase-8-mediated Necroptosis-Blockade」的論文，揭示了這個重要問題的答案。
作者在體外細胞系和體內小鼠組織中都發現caspase-8 Thr265位胺基酸會特異性地在細胞發生壞死樣凋亡過程中被磷酸化。該位點的磷酸化可以完全破壞caspase-8的活性，解除其對壞死樣凋亡的抑制作用，導致壞死樣凋亡的爆發。
負責caspase-8 Thr265磷酸化的上遊激酶是什麼？作者發現右RIP3-MLKL組成的壞死小體通過招募RSK (p90 ribosomal S6 kinase) 實現對caspase-8 Thr265的磷酸化，解除caspase-8對壞死小體的抑制作用；穩定壞死小體，保障壞死樣凋亡進程得以順利進行。
RSK激酶包含N端激酶結構域和C端激酶結構域。在經典模型中，RSK是通過ERK、RSK的C端激酶結構域和PDK1所介導的依次級聯磷酸化實現激活的。但在TNF誘導壞死樣凋亡過程中， RSK對caspase-8的磷酸化不依賴於RSK的C端激酶結構域及ERK；RSK的N端激酶結構域被PDK1通過一種全新的非經典的方式激活，並負責磷酸化caspase-8 Thr265。RSK的N端激酶結構域抑制劑BI-D1870可以顯著減弱小鼠組織中的壞死樣凋亡，極大地緩解由壞死樣凋亡導致的組織損傷和小鼠死亡。這為治療壞死樣凋亡相關疾病提供了一個全新的可能靶點。
該研究揭示了非經典的PDK1-RSK信號軸是細胞解除caspase-8對壞死樣凋亡抑制作用的內在機制，首次解答了在內源情況下，細胞是如何主動通過抑制caspase-8來保障壞死樣凋亡進程的重要問題。
韓家淮課題組博士後楊章華、博士生何鵬以及廈門大學藥學院助理教授吳曉男為該論文的第一作者；韓家淮院士和莫瑋教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、國家科技重大專項等基金的資助。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.09.004
來源：小柯生命