院士論壇 | 邵峰院士:細胞焦亡與腫瘤免疫

2020-12-01 39健康網

細胞死亡的方式有多種，如細胞壞死、細胞凋亡，當然還有細胞焦亡。細胞焦亡是什麼？細胞焦亡與凋亡有什麼區別？細胞焦亡與抗腫瘤之間又有著怎樣的關係呢？ 

11月14日，在在由中國抗癌協會主辦，中山大學腫瘤防治中心、廣東省抗癌協會承辦，國際抗癌聯盟、中國整合醫學發展戰略研究院、中國工程院醫藥衛生學部協辦的2020中國腫瘤學大會（CCO）院士論壇上，來自中國科學院的邵峰院士就《細胞焦亡、炎症和腫瘤免疫》課題為現場觀眾做了詳細的講解。

中國科學院邵峰院士

細胞焦亡vs細胞凋亡，有什麼區別？

細胞焦亡是一種促炎性的細胞死亡方式，邵峰院士通過視頻演示，讓觀眾了解了細胞焦亡的發生過程，並對比了細胞凋亡和細胞焦亡的區別。

邵峰院士指出，細胞凋亡和細胞焦亡在細胞形態和生物學功能上截然相反，細胞凋亡是一種生理性的現象，凋亡時細胞會發生皺縮，細胞膜維持完整，細胞質不會洩露出來，並且會迅速被巨噬細胞消除掉，不誘發炎症免疫反應，是一種相對「乾淨」的死亡；而細胞焦亡是病理性的，焦亡發生時細胞會漲大，直至細胞膜破裂，使得細胞質內容物質洩露，最終引起強烈的炎症免疫反應，是一種較「髒」的死亡方式。

細胞焦亡是怎麼發生的？

邵峰院士表示，細胞焦亡可在細菌感染的情況下發生，這就需要有「感知」和「執行」的天賦。

說到「感知」的天賦，就不得不提起炎性小體。炎性小體可識別多種微生物、應激以及損傷信號，然後激活caspase-1、caspaspe-11/4/5，隨後誘發促炎因子的分泌，最終導致細胞焦亡。

炎症小體識別細菌分子誘導caspaspe-1或caspaspe-11/4/5介導的細胞焦亡

邵峰院士系統回顧了他和他的團隊近年的研究歷程，結果發現Gasdermin家族蛋白是細胞焦亡的「執行分子」。這個「執行因子」是如何發揮作用機制的呢？實際上，caspase-1/4/5/11可通過切割由500多個胺基酸組成的Gasdermin家族蛋白之一GSDMD（Gasdermi-D），使其N、C兩端的結構域分開，進而釋放N端片段，N端片段在觸碰到細胞膜時，可發生一個劇烈的構象變化，進而在細胞膜上聚集、打孔，導致細胞滲透壓發生變化，最終使得細胞膜裂解，發生焦亡。

Caspaspe-1和4/5/11剪切GSDMD、釋放其「打孔活性」，誘發細胞焦亡

caspase-3和GSDME介導的細胞焦亡新機制

邵峰院士表示，GSDM是一個打孔蛋白「家族」，這個「家族」不光有GSDMD，還有其他的「成員」，我們可以將其簡單地理解為一個個「小地雷」，這些「地雷」埋在細胞裡，但它們「引燃」的方式是不一樣的，其他「家族成員」並不被caspase1或caspaspe-11/4/5剪切和活化，但是只要被「點燃」，也都可以打孔。

此後，邵峰院士再介紹了他們在細胞焦亡領域取得的突破，揭示了另一種Gasdermin家族蛋白GSDME引起的細胞焦亡機制。GSDME僅能被caspase-3所切割，釋放出可致細胞膜穿孔的N端片段，Caspase-3可被腫瘤壞死因子-α（TNFα）或化療藥物激活，引起細胞凋亡，若此時細胞中也存在GSDME蛋白，則會使細胞從凋亡迅速轉入焦亡。

不過，邵峰院士指出，只有表達了GSDME的癌細胞才會被化療藥物或TNFα誘導進入細胞焦亡，但多數類型的癌細胞中均不表達GSDME蛋白。若在癌細胞中施以DNA甲基化酶抑制劑decitabine，則可上調GSDME蛋白水平，化療藥物對癌細胞的殺傷力就得以增強。

邵峰院士講解《細胞焦亡、炎症和腫瘤免疫》

除此之外，邵峰院士還深入淺出地介紹了實驗室近年來完成的研究成果，讓觀眾受益匪淺、大開眼界。如：少部分腫瘤細胞焦亡通過誘導炎症反應使獲得性免疫系統中的T細胞抗腫瘤免疫能夠發生；顆粒酶A（GZMA）可通過切割Gasdermin B（GSDMB）釋放其打孔活性誘發細胞焦亡等。

邵峰院士最後表示，細胞焦亡與腫瘤免疫相關機制的發現，無疑為癌症治療提供了重要思路，未來開發Gasdermin激動劑或許會成為新型腫瘤免疫藥物。相信在科學家不斷的探索下，細胞焦亡未來將會對腫瘤免疫、腫瘤免疫治療發揮推動性作用。

中國科學院邵峰院士


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