病例簡史：
第一次就診
患者，63 歲，白人男性。因咳嗽 2 年就診，既往無吸菸史。
患者兩年前曾去過南美旅遊，並有過一次上呼吸道感染。此後患者出現乾咳，夜間加重。家庭醫生予以抗生素治療後無改善，改用沙美特羅聯合氟替卡松霧化吸入後，症狀稍有好轉。
患者既往有 5 年的間歇性關節肌肉痛、2 年盜汗史（就診時已完全緩解）。關節痛主要累及頸、肩、腕、手、髖和踝，每次發作持續約 2 周，之後可完全緩解。最初 2 年，患者就診於風溼科，查抗核抗體（類風溼因子、可提取的核抗原、抗環瓜氨酸肽抗體）、HLA-B27 陰性；PPD 試驗陰性，肺影像學檢查及腹部 B 超無陽性發現。患者還有雙下肢凹陷性水腫史 2 年（考慮靜脈淤血），並因此使用加壓彈力襪。患者無吸菸史，僅有極少量飲酒；無寵物飼養；平素按需使用霧化吸入劑以及布洛芬。
輔助檢查：肺功能測試：結果無殊，流速-容量曲線正常；支氣管激發試驗陰性，乙醯甲膽鹼最大吸入劑量 16 mg/mL 時 FEV1 下降 9%，佔預計值 89%。胸部 CT 示輕度支氣管擴張，無其他異常。
患者拒絕行食管 PH 監測，但是同意接受 PPI 治療。
三年後的第二次就診
此後的兩年半裡，患者並未進行隨訪，因此他的咳嗽情況不得而知。兩年半後，患者出現了新的症狀：腸道脹氣、飽脹感和少量腹瀉，當時患者未予重視。此後腹瀉在 6 周內逐漸減輕，脹氣則在數月內逐漸緩解。患者認為這是因為他增加了膳食纖維的攝入。消化道症狀出現兩個月後，患者突發嚴重腿疼至難以行走。數日後疼痛有所緩解，但是仍有肌肉關節痛並伴有間歇性咳嗽，服用 PPI 後，症狀無緩解。
腿疼發作一個月後，患者又出現了嚴重的頭痛。頭疼持續了兩天，並且出現一過性的雙目失明。患者因此於急診就診，查 CRP：44.7 mg/L（正常值<3 mg/L），血沉：69 mm/H（正常值<25 mm/h），血紅蛋白 135 g/L，白細胞計數 8.7×109 L，N%：84%，L%：10.3%，血電解質和肌酐正常，頭顱 CT 正常。故初步診斷為顳動脈炎及風溼性多肌痛。患者開始服用潑尼松 60 mg qd 治療並轉診至風溼科。
2 天后患者頭痛緩解，未再出現失明。數周后顳動脈活檢報告示未見血管炎表現。考慮到患者神經系統症狀在服用潑尼松後迅速緩解，患者繼續服用潑尼松並隨訪了數月。患者表示他的慢性肌肉關節痛有了顯著的緩解，咳嗽和長時間站立後的下肢水腫也有了輕微緩解。但是當潑尼松逐漸減量至 10 mg qd 時，患者的咳嗽和關節痛加重，而神經系統症狀沒有復發，患者再次至呼吸科就診。
意外的發現
患者就診於呼吸科，查胸腹部 CT 提示輕度間質性肺水腫和輕度雙側胸膜滲出，肺主動脈直徑擴張至 30.9 mm，少量心包積液；腹部數個腫大淋巴結，考慮淋巴瘤可能大，近端空腸局灶擴張不良，腸壁增厚（圖 1）。查體未觸及淺表淋巴結腫大。因高度懷疑淋巴瘤，建議行剖腹探查及淋巴結切除活檢術。
圖 1 患者 CT 冠狀位重建，示腸繫膜邊緣淋巴結腫大
活檢結果提示革蘭陽性桿菌，考慮 Whipple 病可能性大（圖 2）。直接 16s 基因測序鑑定出了 Tropheryma whipplei 的 DNA。淋巴結活檢示肉芽腫性炎症伴大量泡沫細胞，PAS 染色陽性，形態學特點符合 T. whipplei。患者血培養陰性。
圖 2 活檢結果：A（低倍鏡，伊紅蘇木精（HE）染色）示腹腔淋巴結顯著異常，正常結構消失，代之以大量巨噬細胞（部分泡沫細胞化），偶見巨細胞；B（高倍鏡，HE 染色）示泡沫細胞伴嗜酸粒細胞；C（高倍鏡，過碘酸希夫（PAS）染色）；D（高倍鏡，WS 法銀染色）示大量胞內微生物，其形態學符合 Tropheryma whipplei
請感染科會診後建議患者使用靜脈頭孢曲松 2 周，續以口服 TMP-SMZ 片（160 mg TMP + 800 mg SMZ）bid，潑尼松逐漸減量後停用。隨訪兩周後，患者新發心臟收縮期雜音。心超提示二葉式主動脈瓣左室面有一活動性贅生物（長 7 mm，寬 6 mm）、輕度主動脈狹窄以及中度主動脈瓣關閉不全，收縮期肺動脈壓不能測量（圖 3）。患者此時沒有發熱、心臟病症狀或是感染性心內膜炎的栓塞症狀。患者三次血培養陰性。
圖 3 經食管心超示主動脈瓣無冠竇有一活動性贅生物。
請心內科會診，考慮贅生物為 Whipple 病的併發症可能性大，建議抗菌藥物治療並隨訪。開始抗菌藥物治療兩周後，患者的咳嗽、水腫、肌肉關節痛以及疲乏感完全緩解。多次心超提示贅生物在開始治療後六個月時治癒，並遺留有瓣膜返流（圖 4）。
圖 4 開始治療後 6 個月，經食管心超示主動脈瓣無冠竇的活動性贅生物已消失
病例點評
成人咳嗽持續超過 8 周稱為慢性咳嗽，這是臨床上常見的症狀，其常見的病因是支氣管擴張、胃食管反流症候群（GERS）、嗜酸粒細胞性支氣管炎以及上呼吸道咳嗽症候群（UACS，又稱鼻後滴漏症候群，PNDS）。
UACS/PNDS
定義：UACS 是鼻部疾病引起分泌物倒流鼻後和咽喉等部位，直接或間接刺激咳嗽感受器，導致以咳嗽為主要表現的症候群。除了鼻部疾病，UACS 還常與咽喉部的疾病有關。由於目前無法明確該種咳嗽是由鼻後滴流還是由炎症刺激引起，2006 年美國咳嗽診治指南建議用上呼吸道咳嗽症候群代替鼻後滴流症候群。
UACS 的症狀除咳嗽、咳痰外，還可有鼻塞、鼻腔分泌物增多、頻繁清嗓、咽後粘液附著、鼻後滴流感；此外還有變應性鼻炎、鼻-鼻竇炎、咽炎、喉炎等原發疾病的症狀。其診斷涉及鼻、鼻竇、咽、喉等多種基礎疾病，難以單純通過病史及體格檢查明確診斷，針對基礎疾病治療能有效緩解咳嗽時方能明確診斷。
對於非吸菸人群，常見的原因則包括了 GERS、哮喘以及 UACS，（編者按：除此以外，長期接觸粉塵、服用 ACEI 以及慢性心功能不全也是引起咳嗽的重要原因。）然而這些都不是本例患者的病因。患者除了咳嗽以外的其他症狀（水腫、關節肌肉痛、盜汗、腹瀉、頭痛等）也表明他所患的是一種全身性的疾病。在本例患者中，Whipple 病才是真正的病因。
Whipple 病
Whipple 病是一種罕見的累及多器官的慢性感染病。其病原體為 T. whipplei，是一種普遍存在的環境微生物。通常認為它通過糞-口傳播。這種病原體是人體中生長最慢的細菌之一，需要約 18 天才能繁殖一代。本病的易感因素包括男性、白人、中年、衛生條件較差、特殊的基因易感性等。
1. Whipple 病有多樣的臨床表現，主要包括：
（1）經典型：主要累及消化道，非常罕見。核心表現為體重減輕、腹瀉或腹痛、關節痛或關節炎，但三者未必同時出現。關節痛常見於前驅期，可先於典型腸道表現數月甚至數年，常表現為血清陰性的、遊走性的、累及外周小關節為主的非破壞性關節病，易誤診為關節炎。
（2）腸外局限型：腸外器官受累，如感染性心內膜炎、中樞神經系統（CNS）感染（特異性表現為進行性核上性眼肌麻痺伴眼-咀嚼肌節律性運動或眼-面肌節律性運動，非特異性表現則包括頭痛、癲癇、認知障礙、腦膜刺激徵、周圍神經病等）、眼部感染（葡萄膜炎）、肺部或胸膜感染（肺部滲出或胸膜滲出）、淋巴結腫大等。腸外器官累及既可單獨發生也可與經典型 Whipple 病一同發生。超過半數的 Whipple 病患者腦脊液中可查出 T. whipplei，但絕大部分沒有 CNS 受累症狀；神經系統損傷常為不完全可逆，並且提示預後不良。
（3）急性自限型：多見於兒童，主要包括急性胃腸炎、急性呼吸道感染，表現為急性自限性的咳嗽、腹瀉、低熱。
（4）無症狀攜帶者：一旦因為其他原因造成免疫功能下降（如使用激素、TNF 抑制劑），則可發展為前述任一類型。
儘管咳嗽在許多 Whipple 病患者中都可以見到，但是 Whipple 病卻是慢性咳嗽的罕見原因。咳嗽是本病例的核心症狀。在一個小樣本研究中，有呼吸系統症狀的 Whipple 病患者常見的症狀包括氣短、乾咳，影像學表現則有肺間質性病變、胸膜滲出以及縱隔淋巴結腫大。
2. Whipple 病的診斷
本例中病人是在淋巴結活檢後偶然間發現 T. whipplei 而診斷出 Whipple 病的，其他可用於診斷的方法還有胃鏡活檢和免疫組化染色。
活檢鏡下肉眼表可見淺黃色的十二指腸黏膜以及淋巴管擴張，鏡下可見腸黏膜固有層內含大量吞噬有 PAS 染色陽性桿菌的泡沫細胞；由於分枝桿菌也可為 PAS 染色陽性，故可行抗酸染色以資鑑別。PAS 染色陽性的吞噬細胞可於細菌完全清除後持續存在數年，其存在不代表治療失敗。國外尚有 T. whipplei 特異性抗體供免疫組化染色，其陽性早於 PAS 陽性泡沫細胞的出現，且可用於療效判斷。除消化道活檢外，大部分患者的糞便、唾液以及有肺部受累者的支氣管肺泡灌洗液中也可檢出 T. whipplei。
CR 法檢測 16S 核糖體 RNA 基因具有很高的特異性和敏感性，但是這不能用於單獨診斷 Whipple 病。對於局限型 whipple 病不伴有消化道累及者，受累器官樣本的活檢以及 PCR 檢測是唯一的確診方法，此時胃鏡活檢及糞便、唾液檢驗難有陽性發現。培養對本病的診斷沒有很大的幫助，因為 T. whipplei 生長很慢並且需要特殊的培養技術。血清學檢測不具有特異性。
3. Whipple 病的治療
目前關於 Whipple 病治療的隨機隊列研究尚未得出結論，主要是通過病例研究來指導治療。一線治療方案為頭孢曲松 2 g qd 共 2 周，繼以 1 年的複方新諾明 960 mg bid，其治癒率高於單用四環素類藥物，尤其是累及中樞神經系統時更是如此。對於磺胺類藥物過敏的患者或是堅持單純口服藥物治療的患者，多西環素加羥氯喹可能是頭孢曲松加磺胺類藥物的替代方案。值得注意的是，近年來一些體外藥敏試驗已經報導了磺胺耐藥菌的出現，其耐藥性具有地域差異。單純抗菌藥物治療對於 Whipple 病相關的心內膜炎往往是有效的。
Whipple 病另一個著名之處在於它常常「偽裝」成其他炎性疾病（比如結節病），因此許多患者往往會接受糖皮質激素治療。儘管有些文獻報導了應用糖皮質激素後，相關症狀緩解，但更多的文獻則報導了應用激素後的症狀惡化。治療前應用免疫抑制劑除惡化症狀、縮短前驅期外，還是治療後免疫重建反應症候群發生的危險因素。鑑於 T. whipplei 感染者（包括帶菌者）的常見性，國外有學者建議在應用免疫抑制劑以前常規篩查 Whipple 病。
這個病例展示了識別 Whipple 病的困難之處，它的罕見性以及臨床表現的非特異性往往導致了診斷的滯後（部分病例在症狀出現 2～6 年後才被診斷）。因此，對於不明原因的關節痛、有消化道或全身性症狀的患者，都應該想到慢性 T.whipplei 感染的可能性。
原文：Damaraju D, Steiner T, Wade J, Gin K, FitzGerald JM. CLINICAL PROBLEM-SOLVING. A Surprising Cause of Chronic Cough. N Engl J Med 2015 2015-08-06;373(6):561-6.
參考文獻：
1. Marth T. Systematic review: Whipple's disease (Tropheryma whipplei infection) and its unmasking by tumour necrosis factor inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2015 2015-04-01;41(8):709-24.
2. Marth T, Moos V, Muller C, Biagi F, Schneider T. Tropheryma whipplei infection and Whipple's disease. LANCET INFECT DIS 2016 2016-02-05.
翻譯及編輯：大白貓的小白鼠
校對：蛋蛋
審閱：虞勝鐳
專家審核：金嘉琳
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