DNA測序
速度更快、成本更低、精度更準，DNA測序技術的「摩爾定律化」發展，不僅造福人類，還將我們提前送至個人基因組時代
文 | 馮志華
晚年患上奧茨海默症的風險有多高？被腫瘤纏身的機率有多大？有沒有心臟病或高血壓之虞？你對愛滋病是否存在某種程度的抗性？一旦不幸罹患某種病症，對你而言哪種藥物療效最好？對這些問題，大規模快速測序技術或許能幫我們在DNA的字裡行間找到答案，而這項技術近日的新進展，令一切變得指日可待。
DNA測序會「摩爾定律化」嗎
人類基因組這部由A、T、G、C四個字母組成的卷帙浩繁的生命天書如同一座寶庫，保藏著幾千年來人們迫切想知道的秘密，DNA測序技術就好似「芝麻開門」這樣的咒語，是我們打開寶庫的金鑰匙。
世界上第一個測定DNA序列的方法是由英國生化學家弗雷德裡克·桑格爾發明的。自此DNA測序的速度就一直呈加速態勢。2001年人類基因組草圖耗資4.37億美元，耗時13年。到了2007年，第一個完整人類基因組序列圖譜的誕生只花費了150萬美元，3個月就搞定。
2009年1月2日，美國加州太平洋生物科學公司的科學家喬納斯·考爾拉赫、史蒂芬·特納及其研究小組在《科學》雜誌上發表論文稱，他們將納米技術與晶片技術相結合，發明了一種新型測序方法，速度是現有技術的3萬倍。
科學家在一個蝕刻有納米結構的微陣列晶片上放置了數以千計的波導管。這是一種微型、中空的金屬管，直徑大約20納米，體積大約是1毫微微微升，一個DNA分子外加一個DNA多聚酶分子便可將管內空間佔滿。這樣一來，僅在一塊小小的晶片上，就能同時進行數千個測序反應。尤其可貴的是，在這種微型波導管中進行測序反應時，幹擾會顯著減少，也就是說可以大幅提高精確度。
目前的產品中，每個晶片上的波導管大約有3000個，太平洋生物科學公司打算2010年推出這一級別的產品。據公司創始人特納預計，到2013年，將實現每張晶片放置一百萬個波導管，屆時將能在半小時內測完人類基因組全序列，精確度達到99.999%，花費低於1000美元。
儘管美國德克薩斯州貝勒醫學院的麥可·梅茲克博士表示特納的展望過於樂觀，但這樣驚人的速度讓我們仿佛看到了計算機CPU曾經的前進步伐——集成電路上容納的電晶體數目，每18個月就會增加一倍，性能也將提升一倍。有人評論道，DNA測序技術將跟隨計算機技術和通訊技術成為第三個「摩爾定律化」的學科產業。
快速測序造福人類
DNA測序方法的飛速發展讓我們不僅知曉了人類的全基因組序列，小麥、水稻、家蠶以及很多細菌的序列也都盡在掌握，這時探明一段序列所代表的生物學意義成了科學家的新目標。
通過對人類基因組序列的分析，科學家發現30億對核苷酸組成的龐大序列中只有1.5%用於編碼基因，另外還有少許扮演調控基因表達的角色，剩餘的大部分都是功能未知的「垃圾DNA」。從表面上看，人與人之間的不同是如此繽紛複雜，但深入到DNA水平上，基因編碼序列卻只有0.1%的不同。很多時候，在一條序列上，人與人之間只有一個核苷酸的差異，這種現象被科學家命名為單核苷酸多態性（Single Nucleotide Polymorphisms，簡稱SNPs）。
以往在數萬個人類基因中篩選致病相關基因就像大海撈針。科學家需要取得同一個家族的多位患者的標本，才能設法定位這個基因究竟在何處。比如在尋找亨廷頓氏病的致病基因時，多位科學家在委內瑞拉一個亨廷頓氏病家族中折騰了十幾年才真正把它逮住。現在有了快速測序技術和SNPs這個強有力的工具，篩查疾病易感人群、鑑定致病或抑病基因、藥物高通量的設計與測試乃至個性化醫療都將不再是憧憬中的事情。
威康信託基金會是英國最大的生物醫學資助機構之一，擁有50餘個研究小組。在過去的幾年他們開展了一項頗具野心的龐大計劃——向雙向障礙病、冠心病、克羅恩氏病、風溼性關節炎、高血壓以及I型糖尿病和II型糖尿病等多基因疾病發起挑戰。通過對1.7萬名英國人的SNPs進行篩查分析，在基因組中找到24處與上述7種疾病相關的位點，僅在II型糖尿病的篩查中就找到並證實了10個致病基因。
就像剛發現電的那個時代
SNPs的大量存在讓人們意識到人類基因組圖譜並非獨一無二，實際上每個人都有自己的獨特圖譜。隨著DNA測序速度指數般的提升，個人基因組圖譜服務也逐漸浮出水面。
2006年美國X-大獎基金會懸紅1000萬美元，授予能夠在10天之內完成100人全基因組測序且每人花費低於1萬美元的研究小組。早些時候美國國立人類基因組研究所也發起一項計劃，旨在將全基因組測序的人均成本降至1000美元以下。
目前雖然尚無人最終撞線，但已有多家公司嗅出了其中的商機——既然人與人之間大部分的DNA序列都是一致的，那麼通過篩查SNPs，找出顧客基因組中的不同之處，尤其是找出一些與疾病相關的位點，也不失為一種「準個人基因組服務」。
在這一領域的競爭中，風頭最勁的無疑是「23 and me」公司，除了「創始人之一的安妮·沃基斯基是橫跨生物、金融兩界的耶魯才女」，「谷歌技術總裁謝爾蓋·布林之妻加入」等讓人津津樂道的花邊新聞之外，他們提供的產品還榮獲了2008年度《時代》雜誌評選的年度發明50佳，並且位列第一。
2007年底，「23 and me」正式推出了個性化的基因測試服務，標價1000美元。當時股神巴菲特及傳媒巨鱷默多克都曾做過測試。2008年9月，測試服務的價格跳水至399美元，這一平民價格終於讓一度高不可攀的個人基因組測試走入了尋常百姓家。
顧客在「23 and me」的網站上訂購這項服務後不久，會收到一個試劑盒。只需在試劑盒提供的一支無菌試管中吐上2.5毫升的唾液，密封好後快遞至該公司就萬事大吉了。2~6周後，你在訂購時指定的郵箱會收到一封郵件，根據信中的密碼登錄「23 and me」的網站，便可看到所有的結果。比如包含有基因型詳細內容的原始數據，還有一份分析結果的詳細報告，最後甚至還附有參考文獻。據「23 and me」聲稱，通過這項服務，顧客可以了解到日後罹患腫瘤、奧茨海默症、糖尿病以及其他疾患的風險。
除了「23 and me」公司，冰島的deCODE公司和美國加州的Navigenics公司都推出了個人基因測試服務，不過面對這些遍地開花的商業化嘗試，一些科學家提出了自己的擔憂，疾病與基因有時並非百分之百地一一對應，很多目前已知的疾病標記只是輕微提高疾病風險，但卻會造成不必要的擔心。
個人基因測試大行其道後帶來基因歧視以及遺傳數據保護不當導致的隱私洩露問題，也被生物倫理學家所關注。此前在美國，曾有多家保險公司以一些黑人攜帶地中海貧血病基因為由拒絕為其提供醫療保險。不過好在2008年5月，美國參眾兩院均以壓倒多數通過了《遺傳信息無歧視法案》，其中明文規定基因檢測顯示某人易患某種疾病，保險公司不得據此提高醫療保險費或者拒絕為其提供保險。同樣，僱主也不能以基因信息作為招聘、解僱或升職等的依據。
飛速發展的DNA測序技術還在幫助科學家不斷地從DNA序列中挖出更多的秘密，未來怎樣難以預料。誠如人類基因組研究的知名專家、美國塞萊拉公司首席科學家克雷格·文特爾所言：「破譯基因組密碼的意義就如同在剛發現電的那個時代，沒有人能想像出個人電腦、網際網路一樣。」■