液相色譜中的許多問題都能在譜圖上反映出來，其中有一些問題可以通過改變設備參數得到解決；而其他的問題必須通過修改操作程序來解決。對於色譜柱和流動相的正確選擇是得到好的色譜圖的關鍵。
一、拖尾峰
1. 篩板阻塞，柱子兩頭的過濾篩板如果堵塞，樣品就會在篩板部分受阻而形成時間延遲，使得樣品在柱後流出時峰型形成拖尾。需要通過反衝色譜柱，或者更換篩板。
2. 色譜柱塌陷，是指色譜柱由於其它原因引起了柱效率喪失，不能對物質形成保留，使得物質不在固定相上保留而隨流動相流出，但是又還有一點柱效，因此形成拖尾。需要重新填充色譜柱或者更換色譜柱。
3. 有汙染，即樣品不在同一起跑線起跑，從後面開始跑得到達終點稍晚，表現出拖尾。更換色譜柱或者採用有機溶劑梯度洗脫1h以上，以衝洗柱子。
4. 流動相PH值選擇錯誤，如某PH下有的樣品存在分子型和離子型的動態平衡，離子型的陸續向分子型轉化就會表現出拖尾。調節PH值可抑制分子解離，改善拖尾，對於鹼性化合物，相對較低的PH值更有利於得到對稱峰。
二、前沿峰
1. 樣品過載，被保留的樣品在正常出峰時間前陸續出來，形成前沿峰。降低樣品含量。
2. 樣品溶劑選擇不恰當，當樣品溶劑的洗脫能力大大強於流動相時會出現前沿峰，例如，在反相色譜中用已腈做樣品溶劑，而流動相的洗脫力較弱時會出現前沿峰。選擇流動相或者接近流動相的比例作為樣品溶劑。
3. 色譜柱損壞，色譜柱柱效損失，不能對物質形成保留。更換色譜柱。
4. 在大峰前有小峰出現，假象前沿峰，即大峰前包埋了沒有分開的小峰。調整流動相洗脫梯度。
三、基線漂移
1. 柱溫波動，即使是很小的溫度變化都會引起基線的波動，通常影響示差檢測器、電導檢測器、較低靈敏度的紫外檢測器或其它光電類檢測器。使用柱溫箱，控制好柱子和流動相的溫度，在檢測器之前使用熱交換器。
2. 流動相不均勻，流動相條件變化引起的基線漂移大於溫度導致的漂移。使用HPLC級的溶劑，流動相在使用前進行脫氣處理。
3. 流通池被汙染或有氣體。用甲醇或其他強極性溶劑衝洗流通池。如有需要，可以用1N的硝酸（不要用鹽酸）。
4. 流動相配比不當或流速變化。更改配比或流速，為避免這個問題可定期檢查流動相組成及流速。
5. 樣品中有強保留的物質，以饅頭峰樣被洗脫出，從而表現出一個逐步升高的基線。使用保護柱，如有必要，在進樣之間或在分析過程中，定期用強溶劑衝洗柱子。
四、出現寬峰
1. 色譜柱汙染或失效，造成塔板數降低。更換同樣類型的色譜柱，如果新柱子可以提供對稱的色譜峰，則用強溶劑衝洗舊柱子。
2. 柱子與檢測器之間的管路太長或管路內徑太大。更換內徑較小的短管路。
3. 檢測器對反應時間或池體積響應過大。減少響應時間或使用更小的流通池。
五、基線噪音
1. 在流動相、檢測器或泵中有空氣（尖銳峰）。流動相脫氣，衝洗系統以除去檢測器或泵中的空氣。
2. 漏液。檢查管路接頭是否鬆動，泵是否漏液，是否有鹽析出和不正常的噪音。如有必要，更換泵密封。
3. 流動相混合不完全。用手搖動使混合均勻或使用低粘度的溶劑。
4. 溫度影響（柱溫過高，檢測器未加熱）。使用柱溫箱，減少溫度差異或加上熱交換器。
5. 在同一條線上有其他電子設備（偶然噪聲）。斷開LC、檢測器和記錄儀，檢查幹擾是否來自於外部，加以更正。 採用精密級穩壓電源。
六、分離度不夠
1.流動相梯度洗脫設置不合理。優化梯度洗脫程序。
2.流動相汙染或變質（引起保留時間變化）。重新配置流動相。
3. 保護柱或分析柱阻塞。去掉保護柱進行分析，如果必要則更換保護柱；如果分析柱阻塞，可進行反衝；如果問題仍然存在色譜柱可能被強保留的汙染物損壞，建議使用恰當的再生程序；如果問題仍然存在，進口可能阻塞了，更換入口處的篩板或更換色譜柱。