新冠肺炎疫情（COVID-19）肆虐全球。3月11日，新冠肺炎疫情被世界衛生組織（WHO）總幹事譚德塞宣布為「全球大流行」，警戒級別升至最高級6級。有研究提示，在沒有防控措施情況下，新型冠狀病毒（以下簡稱：新冠病毒）的基本傳染數（R0）（衡量病毒傳染能力，指在沒有外力介入且人群沒有免疫力的情況下，感染者會把疾病傳染給其他人的平均人數）最高可達5.7 ，遠高於非典（SARS-CoV）在流行期間的2.0~3.5的R0值。為什麼新冠病毒感染人群如此之大？傳播效率如此之高？其傳播途徑、入侵部位、結合位點、體內複製等，都是科學家們正在不斷研究的問題。
傳播途徑
目前已知，新冠病毒的傳播途徑主要是呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播，傳染源主要是新冠肺炎確診患者。但研究證明，新冠病毒在感染的潛伏期末就可有高傳染性，輕症感染、不典型感染以及無症狀感染者都具有傳播風險。在相對封閉的環境中長時間暴露於高濃度氣溶膠情況下，存在經氣溶膠傳播的可能；來自武漢2家醫院的研究顯示 ，良好的通風可以有效降低氣溶膠傳播新冠病毒的風險。
入侵部位
呼吸道傳染病是指病原體從人體的鼻腔、咽喉、氣管和支氣管等呼吸道感染侵入而引起的有傳染性的疾病 。
通常，鼻腔、氣管和支氣管、肺泡巨噬細胞這三道屏障共同發揮過濾、清除和排出異物的功能（圖1），可有效抵禦病毒等病原體的入侵。一旦病原體突破這三道屏障，將首先感染上呼吸道黏膜，引起咳嗽、流涕等輕微症狀。若控制不及時，感染就會蔓延至下呼吸道，出現較嚴重的症狀。就目前所知，新冠病毒可能首先入侵上呼吸道，而後侵犯下呼吸道的氣管、支氣管、肺及其他臟器。
圖1 保護呼吸道的三道屏障
結合位點
現有研究顯示 ，新冠病毒與SARS冠狀病毒相似，都是通過病毒表面的棘突蛋白（Spike蛋白）與人體血管緊張素轉換酶2（ACE2）結合入侵細胞，在細胞內複製增殖。此外，新冠病毒的棘突蛋白能夠利用宿主細胞的蛋白酶，促進自身對細胞膜的親和力，有助於進入ACE2蛋白水平低的細胞中（圖2）；就如一把「萬能鑰匙」，暢通無阻地侵入呼吸道細胞，突破人體保護屏障。
圖2新冠病毒侵入細胞的結合位點
病毒複製
一旦新冠病毒RNA進入人體細胞內，便利用細胞大量複製，並不斷入侵其他細胞。當感染者體內病毒快速複製至數量足夠多時，人體會出現臨床症狀，如發熱、乾咳、咽痛、嗅覺和味覺喪失，或頭痛和身體痛等。
由於肺部的開放性，病毒容易通過呼吸道進入肺，而且肺泡中富含ACE2受體，所以肺部是新冠病毒的主要戰場。病理學解剖研究 發現，COVID-19患者肺部損傷嚴重，可見大量黏稠的分泌物從肺泡內溢出，並且在心臟、肝臟、腎臟、脾臟、大腦等部位都檢測到病毒，而肺部、咽部病毒濃度最高。新冠病毒在肺組織細胞中大量複製，是造成組織器官損傷的直接原因。
病毒大量複製可能帶來另一個結果。由於免疫系統過度反應，免疫細胞的無差別攻擊，導致更多組織損傷，甚至發生多器官功能衰竭。德國的病理解剖研究 發現，受解剖的12名患者中有7人（58%）死前已形成深靜脈血栓，肺栓塞是其中4名患者死亡的直接原因。新冠病毒感染可能會影響凝血系統並破壞血管內壁，引起血栓的形成，從而導致肺栓塞。病毒大規模增殖所引起的細胞因子風暴，也是促進血塊形成和血管阻塞的可能原因。
新冠病毒大量複製後可通過多種方式對肺部及其他重要器官造成損傷，因此，抑制起始感染部位的病毒複製顯得十分重要。
鼻部/咽部是新冠病毒感染人體的初始部位
2020年4月初，《Nature》雜誌發表的有關患者病毒學特徵的研究指出 ，新冠肺炎確診患者出現症狀後的1天~5天，在口咽/鼻咽處發現有大量新冠病毒存在。這與已知的其他冠狀病毒複製規律有所不同，SARS患者上呼吸道病毒數量在發病第7天最多，MERS患者上呼吸道病毒在發病第10天數量最多，但新冠病毒鼻咽部病毒複製更迅速，數量更龐大。通過病毒動力學分析發現（圖3），大多數患者口咽/鼻咽的病毒複製雖處於高峰，但症狀出現後逐步下降，新冠病毒複製高峰是在上呼吸道症狀出現前（即無症狀感染階段）。該研究結果提示，潛伏期末的無症狀狀態、輕症感染者和不典型感染者都具有傳染性，存在著傳播風險。
圖3 新型冠狀病毒動力學、血清轉化和臨床觀察
虛線代表症狀出現前咽拭子病毒載量的推測趨勢
進一步研究發現，新冠病毒入侵上呼吸道後不只是停留，而是處於活躍複製狀態。病毒將上呼吸道鼻部/咽部作為「複製工廠」，不斷生產更多新的病毒。發表在《Nature medicine》的研究結果進一步證實，新冠病毒可侵染鼻部的杯狀細胞，這種細胞具有持續分泌能力，其最重要的功能是分泌黏液等物質。藉助這種細胞的能力，新冠病毒可更高效地排出，感染更多細胞，黏液中的病毒通過呼吸道飛沫、接觸等方式傳播出去，感染更多人。
病毒在潛伏期迅速複製，達到一定數量後，便會造成局部細胞損傷，引起上呼吸道症狀，如流涕、咽痛、咳嗽等，81%新冠病毒感染者可出現以上輕症表現。如果此時進行及時有效的抗病毒幹預，將有助於阻止快速複製的病毒繼續下行入侵氣管和支氣管，以保護肺部免受侵襲。
加強人體第一道防線預防感染
從上述兩個研究可知，新冠病毒起始入侵部位在鼻咽部黏膜，而且快速在上呼吸道大量複製，病毒可通過呼吸道排出體外，傳播感染其他人。如何科學加強人體呼吸道第一道防線，建議從以下三點做起：
首先，實施有效物理阻隔，切斷傳播途徑。
美國麻省理工大學的研究團隊在《The Journal of the American Medical Association》上發表有關病毒傳播途徑的研究顯示 ，攜帶病毒的鼻咽部分泌物在咳嗽時，液滴可傳播至6米外，通過噴嚏可傳播8米。《Proceedings of the National Academy of Sciences》上發表的結果發現 ，說話時產生的微液滴可以在封閉的環境中停留12分鐘，這些都為新冠病毒廣泛傳播提供了可能。日本的一項模擬實驗研究顯示，一位新冠病毒感染者進入餐廳用餐，如果不加防護，30分鐘就可將病毒傳遍整個餐廳。美國疾控中心發布的一篇文章 也提示，一位無症狀感染者外出用餐，結果同餐廳的3個家庭共9人在用餐後感染了病毒。
從這些研究中不難發現，只有遠離傳染源，切斷傳染途徑，才可有效阻斷病毒傳播。在沒有有效疫苗和特效藥物的情況下，從我國抗疫成功的經驗裡也可以看到，通過及早發現、有效隔離傳染源，同時配合戴口罩、勤洗手這些阻斷傳播途徑的措施，是最有效的控制新冠病毒傳播的方法，而且可以快速控制疫情。
其次，保持規律健康生活以提高免疫力，增強對抗病毒感染的能力。
面對新冠肺炎，除了上述防護措施外，增強個體抵抗力是較為有效的防病治病措施。機體營養狀況與免疫功能關係密切並相互影響，攝入合理營養是維持正常免疫功能的基本條件。因此，保持良好的飲食狀態、注意飲食合理搭配、適當增加優質蛋白質，有助於機體增強對抗病毒感染的能力。
運動與機體免疫功能密切相關，規律適當的運動可以增強人體免疫能力，增強對感染性疾病的抵抗力。運動與機體免疫功能密切相關，適當的鍛鍊可以刺激免疫系統幫助提高對新冠病毒的抵抗能力。此外，充足且有質量的睡眠有助於提高機體免疫力，反之，如果睡眠不足或者睡眠質量差，可導致人體免疫力下降，為病毒感染提供機會。因此，注意勞逸結合有助於提高機體免疫力。保持規律健康的生活節奏有助於提高人體免疫力，增強對抗病毒感染的能力。
第三，適當對高危人群和易感人群進行早期幹預，可能帶來獲益。
《Clinical Infectious Diseases》的一項研究發現 ，新冠病毒可通過高度糖基化實現免疫逃逸，抑制幹擾素等抗病毒細胞因子的分泌，使得病毒在入侵早期逃過免疫監視和免疫應答，讓人體更容易受病毒侵染。該研究結果提示，對新冠病毒感染的高危人群和易感人群，病毒暴露後，在鼻咽部補充外源性幹擾素可直接抑制病毒複製，同時通過提高人體固有免疫力來及早清除病毒。
一項在湖北抗疫期間開展的幹擾素α鼻腔給藥預防新型冠狀病毒感染的研究[12]結果顯示，2,944名健康醫務人員接受連續4周的幹擾素α鼻腔預防性用藥，不管是高危人群（直接接觸確診患者）還是低危人群（未直接接觸確診患者），都沒有人員發生新冠病毒感染。
既往我國在使用幹擾素α治療兒童毛細支氣管炎、病毒性肺炎、急性上呼吸道感染、手足口病及SARS等病毒感染性疾病方面，積累了較豐富經驗，並形成了相應專家共識。早期使用幹擾素α有助於減輕症狀，縮短病程。我國《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預防專家共識》第一、第二版中推薦，幹擾素α噴霧劑和幹擾素霧化可用於兒童新冠病毒感染的抗病毒治療。為保護易感的脆弱人群，接觸可疑新冠病毒感染患者的高危人群也可以局部使用幹擾素α噴霧劑進行預防。
特約供稿：首都醫科大學附屬北京地壇醫院感染性疾病診療中心主任醫師 蔣榮猛
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原標題：《新型冠狀病毒如何突破人體的第一道防線？》
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