原標題：除了下圍棋，AI還能預測「難纏」的蛋白質結構，它是怎麼做到的？
在2020年各種重大科學新聞評選中，「人工智慧預測蛋白質三維結構」是上榜率很高的一項內容。50年來，科學家們一直在努力解決生物學最大的挑戰之一——預測一串胺基酸在變成工作蛋白質時摺疊成的精確三維形狀。2020年，他們通過一款人工智慧程序，實現了這一目標。那麼，這個工作的意義是什麼？人工智慧又是如何做到這一點的？
蚓激酶蛋白質三維結構示意圖新華社發
1 困擾科學家近50年的難題
我們的生命離不開蛋白質。蛋白質是一切生命活動的基礎物質，它是運輸氧氣的載體，是幫助抵禦病毒的抗體，也是消化食物的酶。蛋白質之所以能夠承擔多種多樣的功能，很大程度上是因為它們具有豐富而複雜的空間結構。
可是，蛋白質如何摺疊成這些獨特的形狀呢？這是生物學領域的一個重大挑戰，已經困擾科學家們近50年時間。而就在最近，英國DeepMind公司研究人員創建的人工智慧系統AlphaFold將蛋白質結構預測的準確度提高到了原子水平，可以說基本解決了這個「蛋白質摺疊問題」。這比許多科學家的預期要早了幾十年，顯示出人工智慧對解決重大科學問題的潛力。
蛋白質佔據我們每個人體重的大約20%，是除水分(60%)以外第二多的物質種類，其它的脂質、碳水化合物、核酸以及各種無機物加起來，也僅僅佔到20%。蛋白質在人體中含量如此之高並不奇怪，因為蛋白質是生命活動的主要承擔者，沒有蛋白質就沒有生命。
人類的生命活動須臾都離不開蛋白質的參與。無論是身體收縮肌肉、眼睛感知光亮，還是消化系統將食物轉化為能量，我們身體的每一項功能之所以能夠正常運轉，幾乎都依賴於蛋白質。
目前地球上已知的蛋白質大約有兩億種，每一種蛋白質都有獨特的空間結構。蛋白質在生物體中能夠發揮多種多樣的功能，很大程度上取決於它們的三維結構。
例如，我們免疫系統中的抗體蛋白是「Y」形的，並且會形成獨特的鉤狀，這使得它們能夠附著在病毒和細菌上，檢測和標記致病微生物，將其徹底消滅。膠原蛋白的形狀像擰起來的繩索，因而能夠在軟骨、韌帶、骨骼和皮膚之間傳遞張力。還有在被稱為「基因魔剪」的CRISPR-Cas9基因編輯技術中，Cas9蛋白質利用CRISPR基因序列作為嚮導，像剪刀一樣靈巧地剪切和粘貼DNA片段。
然而，確定蛋白質的空間結構一直是生物學中的巨大挑戰。1972年，也就是將近50年前，諾貝爾化學獎得主克裡斯蒂安·安芬森就猜測，蛋白質的胺基酸序列應該可以完全決定其空間結構。可是要如何根據蛋白質的胺基酸序列來確定它的空間結構呢？這就是困擾科學家們近50年的「蛋白質摺疊問題」。
2 蛋白質如何將自己摺疊起來
蛋白質就像是一臺精心組裝的機器，它的零件是我們身體內的20種胺基酸。在基因編碼合成胺基酸序列的過程中，一個個胺基酸分子遵照基因序列中蘊含的遺傳信息指令，像珠子一樣有序綴連起來，形成多肽鏈，構成蛋白質的一級結構。
然而，通常的機器只要按照設計圖將零件組裝起來就可以運轉，而胺基酸分子連接成多肽鏈後，蛋白質分子的建造還沒有結束，它還需要進一步摺疊出空間結構才能發揮功能。可是基因序列只決定胺基酸序列的合成，並不包含更多信息指導它如何摺疊成獨特的三維結構。
事實上，胺基酸序列的摺疊方式蘊含在自身之中，它們自己設計自己如何摺疊。一級多肽鏈中的胺基酸分子像是懂得彼此溝通一樣，它們有些相互排斥，有些彼此吸引，形成螺旋、摺疊成褶皺，構成蛋白質的二級結構。接著，它還會進一步摺疊成獨特的空間結構，像一根毛線繞成線團那樣，構成蛋白質的三級結構。
整個蛋白質摺疊的過程看似隨機，卻又仿佛遵循著一張設計藍圖，一旦組成蛋白質的胺基酸序列確定下來，它的摺疊方式也就完全確定了。這實際上很符合直覺，我們可以想像，如果同樣的胺基酸序列可以摺疊成不同結構的蛋白質，發揮不同的功能，我們的身體內部會陷入怎樣的混亂狀態。
自然界經過漫長的生命進化過程，蛋白質分子在眨眼之間就能夠自發地完成整個摺疊過程。但科學家們發現，如果想要通過計算胺基酸分子間的相互作用來預測它們如何摺疊，那麼要窮盡所有可能的蛋白質構型，需要的時間將比整個宇宙年齡還要長。
這個問題困擾了科學家們很長時間。但是在人工智慧進入這個領域後，預測蛋白質摺疊的準確性很快獲得提升。
3 AI出手精確預測蛋白質結構
人工智慧(AI)的一種實現手段是時下流行的機器學習。2016年打敗人類圍棋冠軍的AlphaGo和此次預測蛋白質結構的AlphaFold，利用的都是機器學習算法。它的大致思路是，先將大量已有的數據——包括結果(比如圍棋棋譜、貓狗圖片等)輸入計算機，然後計算機對這些數據進行分析，利用它驚人的計算能力從這些數據中尋找特徵或規律。這樣，對於以後輸入的新數據，它就能作出「富有經驗」的高明反應了。
更為先進的人工智慧算法甚至允許只輸入很少量的學習樣本，就能掌握相關技能。比如AlphaGo的升級版本根本不需要輸入棋譜，只要知道圍棋的規則，就能根據算法對規則進行自我摸索和訓練，通過自己跟自己對弈，最終獲得超越人類頂級圍棋高手的能力。
AlphaFold解決蛋白質摺疊問題的過程與AlphaGo學習下圍棋的過程類似，只不過輸入的是大量蛋白質的序列和結構數據——這些數據來自實驗室中實際測得的數據。Alpha-Fold從中找尋胺基酸分子之間的相互作用、蛋白質片段之間的演化關係，從而獲得了預測蛋白質結構的強大能力。最終，只要知道蛋白質的胺基酸序列，就能迅速而準確地預測出它的結構，相當於通過精妙的算法，將蛋白質的一級結構和三級結構準確地聯繫了起來。
在2018年的蛋白質結構預測競賽中，AlphaFold在所有參賽團隊中排名第一，準確地從43種蛋白質中預測出了24種蛋白質的結構，取得了前所未有的進步。
到了2020年，AlphaFold的升級版本從生物學、物理學和機器學習領域的最新進展中汲取靈感，升級算法，再次以壓倒性的優異成績奪冠。這一次，AlphaFold預測的多種蛋白質結構與實驗結果僅僅存在原子尺度的細微差異，達到了與傳統的試驗方法相媲美的程度，可以說AlphaFold基本解決了蛋白質摺疊問題。
4 AI會讓生物學家失業嗎
AlphaFold取得裡程碑性質的進展，讓人類有望在諸多領域得到來自AI的切實助力。例如在醫藥領域，阿爾茨海默症、帕金森症候群、亨廷頓症候群等神經系統病變都與蛋白質的錯誤摺疊有關，這直接導致蛋白質結構和功能出現異常。而AI的介入將讓人類更有效地了解這些錯誤摺疊背後的機理，從而提出更加有效的治療方案。又如新冠病毒，大約由30種蛋白質組成，在2020年蛋白質結構預測競賽中，AlphaFold精確預測了其中一種蛋白質(ORF8)的結構。
工業領域同樣會受到這一成就的積極影響。以酶化工為例，多種蛋白酶已經作為反應催化劑獲得了廣泛應用。其中很多種都是人類近年才發現的新型蛋白質，它們個個身懷絕技，有些能夠分解原油、有些能夠降解塑料。對於這些蛋白質的結構和催化機理，我們目前都只有非常初步的認識，AI無疑將大大加速相關研究的進展。
有趣的是，在聽聞AlphaFold解決了蛋白質摺疊問題的消息後，很多人調侃說，結構生物學家以後要失業了。不過事實上，AlphaFold只是為結構生物學家們提供了獲得蛋白質結構的一種手段，正如傳統的核磁共振、X射線衍射和冷凍電鏡方法一樣。這些特定結構在生命體中如何發揮功能，才是更需要結構生物學家們回答的問題。
如著名結構生物學家顏寧所言，結構只是用來做出生物學發現的手段。比如弄清楚剪切體這個龐然大物的結構之後，由此揭示出「幾百個蛋白質如眾星捧月般簇擁著RNA，一剪子一鉤針地剪接DNA序列中的內含子和外顯子」，這個過程才是真正的神奇。
除了預測蛋白質結構，Alpha-Fold也將促進蛋白質設計的發展。在未來，AI或許可以幫助人類根據自身獨特需要，創造出自然界中原本不存在的蛋白質。屆時，必將是生命科學的一次飛躍。
(作者為大阪大學免疫前沿研究中心研究員。特約「十點科學」微信公眾號供稿)
(原標題：人工智慧如何預測蛋白質結構)
（文章來源：北京日報）
(責任編輯：DF398)