【2014諾貝爾獎】生理學或醫學獎深度解讀:大腦中的「定位系統」

飛鴿傳書，老馬識途。當還處在原始時代的時候，人類就已經意識到，很多動物都具有出類拔萃的導向能力，縱使萬水千山，無論陰晴雨雪，這些神奇的動物總能知道路在何方。人類當中也不乏這樣的認路高手，他們的腦海中似乎嵌入了一張高解析度地圖，怎樣都不會迷失方向。作為一個出門不帶GPS簡直不能活的路痴，我總是非常羨慕這樣的人和動物，難不成他們的大腦當中還內置了一個活體GPS？剛剛揭曉的2014年諾貝爾生理學或醫學獎，恰恰向我們解答了這個問題。

如何才能不迷路呢？首先，我們必須知道自己要去的是個怎樣的地方。譬如說，我要去北京故宮，我首先得知道那是一個有著紅色宮牆和金色琉璃瓦的巨大宮殿。抽象一些說，我們要通過一系列特徵來確定某一個位置。在我們的大腦中，正存在著這樣一種專門負責記住位置特徵的神經元。本屆諾貝爾生理及醫學獎其中一位得主，倫敦大學學院（University College London）的約翰·奧基夫（John O』Keefe），早在1971年就和同事在大鼠大腦中一個叫做海馬（hippocampus）的腦區裡就發現了這樣一種神經元，他們將其命名為「位置細胞」（place cell）。

約翰·奧基夫。他的團隊在1971年發現了位置細胞。圖片來源：Per Henning/NTNU, wikipedia

當時，他們在大鼠的海馬中植入了一個記錄電極，然後將大鼠放置在一個空曠的房間中自由活動。他們發現，只有當大鼠處在特定的位置上時，特定的位置細胞才會活躍，奧基夫將那些導致特定位置細胞活躍的區域稱為這些位置細胞的發放場（firing field）。大鼠通過各種感官從環境中獲取外界的特徵信息，而位置細胞則能夠和海馬中其它的細胞合作，將那些輸入的特徵信息與過往記錄到的不同位置的特徵信息加以比對。一旦信息能夠匹配上，與那個位置相對應的特定位置細胞就會變得活躍。通過這種方法，我們的大腦能夠將特定的特徵信息與特定的空間位置聯繫起來，形成了空間位置記憶。

右圖中淺灰色區域為大鼠的腦，深灰色代表海馬，橘黃色示意位置細胞所分布的區域。左圖為大鼠在空曠房間中的運動軌跡，其中橙色的點表示當記錄到某一批位置細胞活躍時大鼠所在的位置，淺橙色圓斑表示理論上這些位置細胞的發放場。圖片來源：nobelprize.org

在對位置細胞超過30年的研究中，奧基夫的團隊對這類細胞作了更加深入的研究。他們發現，和別的記憶一樣，這種空間位置記憶既可能隨著時間推移而遺忘，也可以通過反覆訓練來加強，乃至終身保留。但是這種記憶的特殊之處在於它擁有一定的可塑性：當環境發生一定程度的變化時，這些記憶也可以根據環境改變作出一定的修正，這解釋了我們為什麼能在周遭環境不斷變化時依然可以準確地記住那些地點。此外，奧基夫還注意到位置細胞還可以分出一些亞類，比如有一類專門對活動邊界——一堵牆或是一道無法跨越的溝壑——敏感的神經元，他們將其命名為邊界細胞（border cell）。

然而，僅僅能夠記住地區的特徵還不足以解釋動物的空間定位能力。如果地圖描述了每一個地方的特徵，卻沒有告訴我們這些地點的相對位置，我們依然無法憑藉這些信息進行導航。為了能夠更好地描述不同地點的位置信息，人們在地圖上引入了「經緯度」的概念，這種不依賴於具體位置特徵的完全均勻的空間坐標系能夠賦予地圖上每一個地點一個獨一無二且方便查找的坐標。

奧基夫發現位置細胞30多年後，一對科學家夫婦，邁-布裡特·莫澤（May-Britt Moser）和她的丈夫愛德華·莫澤（Edvard I. Moser）通過一系列實驗證明，動物的大腦當中也存在類似的建立空間坐標系的機制。這些發現使他們與奧基夫共享了今年的諾貝爾生理學或醫學獎。

邁-布裡特·莫澤（左）和丈夫愛德華·莫澤（右）。圖片來源：The Kavli Institute at the NTNU, wikipedia

在此之前，學術界普遍認為，動物的空間定位能力完全來自於海馬的記憶，因此對於空間定位機制的研究也一直局限在海馬內部。而莫澤爾夫婦在奧基夫以及該領域另一位大牛理察·莫裡斯（Richard Morris）的實驗室做訪問學者期間，獨闢蹊徑地想到空間定位機制可能還依賴於海馬之外的腦區。他們從投射向海馬的上遊神經元入手，經過多年努力搜索，終於在2005年於海馬以外一個叫做內嗅皮質（entorhinal cortex）的腦區裡發現了一種全新的神經元，他們將其命名為網格細胞（grid cell）。雖然網格細胞的活躍也和動物所處的位置有關，但是與位置細胞不同，網格細胞的活躍並不依賴於外界輸入的特徵信息，任意一個網格細胞的發放場在空間中均勻分布，並且呈現出一種蜂巢式的六邊形網格狀。

左圖示意當大鼠在空曠房間中運動時，某一個網格細胞的發放場。可以看出這些發放場呈現出均勻的六邊形分布。右圖示意網格細胞在大鼠腦中的相對位置。圖片來源：nobelprize.org

網格細胞的這種獨特的活動模式當時在神經科學中可以說聞所未聞，這給與了莫澤夫婦大展拳腳的廣闊空間。他們一鼓作氣，對網格細胞的工作機制進行了更加深入的探索。他們發現，早些年發現的另外兩種細胞，即之前提到的邊界細胞以及位於海馬下託（subiculum）的頭部方向細胞（head-direction cell），都與網格細胞具有廣泛的功能聯繫。其中，頭部方向細胞的功能在於分析來自前庭系統的信息以確定頭部朝向的方向。

後來，隨著計算神經科學的發展，科學家逐漸揭示出網格細胞可以整合來自邊界細胞的邊界信息、來自頭部方向細胞的方向信息以及來自視覺和本體感覺的距離信息，並通過一些複雜的算法來確定自己在這個六邊形坐標系中的精確坐標。

有了網格細胞確定的坐標系，有了位置細胞記錄的位置特徵，再加上邊界細胞劃定的邊界，在大腦中繪製地圖所需的基本信息也就完備了。順著這個思路，莫澤夫婦、奧基夫以及該領域的許多其它科學家很快就建立起了一套不同導向細胞之間相互協作的理論模型。

示意來自海馬（橙色）的位置細胞與邊界細胞與來自內嗅皮質（藍色）的網格細胞共同構建了動物大腦中的「認知地圖」。圖片來源：nobelprize.org

不久之後，研究者在包括人類在內的基本上所有哺乳動物腦中都發現了類似的空間定位系統，為這套理論的實際運用鋪平了道路。一方面，空間位置記憶作為記憶的一種，被廣泛運用到學習記憶機制的研究中。被各大實驗室廣泛採用的空間恐懼記憶，就是基於這套理論所建立的行為範式，為深入理解學習記憶的機制提供了良好的研究工具。另一方面，這套理論也被應用於人類身上。一項調查顯示，穿梭於迷宮般的倫敦街道的計程車司機擁有更為發達的海馬，這些結果提示，只要勤加練習，大腦中的GPS也可能變得更加性能卓越。此外，如阿茲海默病（Alzheimer’s Disease，AD）等許多疾病會導致患者出現不認識路的症狀，關於定位與導航的研究可以幫助醫生和科學家加深對這些疾病的認識，從而更好地診斷、治療這些病症。

奧基夫和莫澤夫婦的工作為人類理解認知機制，探索神經科學做出了傑出的貢獻。即使無需動用位置細胞，他們在科學發展中的位置，也必將會被人們所銘記。

今天下午，果殼網將直播2014諾貝爾物理學獎的頒獎，並對得獎者的相關研究進行解讀。敬請關注。

（編輯：Calo）

參考資料：

1. nobelprize.org: Scientific Background: The Brain’s Navigational Place and Grid Cell System
2. Schmidt-Hieber, C., & Häusser, M. (2013). Cellular mechanisms of spatial navigation in the medial entorhinal cortex. Nature neuroscience, 16(3), 325-331.
3. 陳筱歪，大腦 VS. 導航儀， 誰能幫我找到方向，科學松鼠會
4. 資訊小分隊，大腦如何畫地圖，科學松鼠會
5. Wikipedia：Grid cell
6. Wikipedia：Place cell
7. Wikipedia：Boundary cell

文章題圖：nobelprize.org