跨越物種邊界以求長生不老之術可能麼｜2020騰訊科學WE大會

長生不老一直是人類的夢想，無論是以秦始皇為代表的追求長生古人群體，還是今天各種各樣的長壽藥物研究，可以說都體現了人類對長壽孜孜不倦的追求。

然而，追求長壽的路卻十分坎坷。儘管民間有許多超級長壽的傳說，不過在可以取信的考證數據裡，我們並未發現人類可以活那麼久。事實上，過去上百年裡，人類可以考證的極限壽命都在120歲附近，似乎人類存在一個壽命極限。為了解釋這個問題，早在上世紀60年代，科學家們就提出了壽命極限的問題。海夫利克在研究細胞周期的時候發現，人類細胞在體外培養的複製極限約為50多代，這樣推算人類的極限壽命在100-120歲左右。而科學家統計了1900年以來有記錄的100歲以上的老人情況，也絕望地發現，無論這些老人如何改善這些人的存活條件，比如生活環境和醫療條件等最終統計結果顯示，改善存活的效果在100歲左右達到頂峰，然後快速下降。

似乎冥冥之中有一種力量在那裡，讓所有的改善最終失效，使得人類的極限壽命停留在115-125歲之間。壽命極限真的存在嗎？從個體的生物學角度來看，似乎如此。然而，我們真的絕望嗎？答案是否定的，至少在中內啟光看來，並非如此。

忒修斯之船的人類壽命啟示

公元1世紀的時候普魯塔克提出一個問題：如果忒修斯的船上的木頭被逐漸替換，直到所有的木頭都不是原來的木頭，船依然是船，但還是原來的船嗎？儘管這個問題本身是哲學上的一個思考，但是它本身的意義卻並非局限在此，至少，對於我們人類對抗壽命極限是一種思路。

人之所以不能長壽，根本原因在於是得病而死亡。就比如大家一貫以為自然終結的「壽終正寢」之類，本質上依然是機體內的疾病導致的。尤其是心腦血管疾病，是絕大多數人類正常死亡的因素。所以說，疾病是人類不能長壽的根源。然而，人的死亡，往往並不是所有器官同時死亡，事實上，大部分情況是由個別或者幾個器官的衰竭無法得到修復最後引發了全身性的死亡。既然如此，那麼，人類能否像忒修斯之船一樣，不斷更替壞掉的器官，直到最終實現了某種意義上的突破壽命極限，走向長生不老？一切都順理成章，但是卻被現實的難題給困住了，那就是：器官缺乏。器官缺乏是影響器官移植的最大障礙。人類的器官供給嚴重不足，每年都有大量器官需求缺口。以中國為例，每年需要進行器官移植的人群大概有150萬，然而實際上呢？只有不到一萬例左右可以得到器官供給實現移植。其他的人只能繼續漫長的等待。儘管這些年來器官捐獻越來越被更多的人接受，然而現實情況是，即便是器官移植最發達的歐美地區，器官捐獻比例依然非常低，這就導致人類這艘「忒修斯之船」維修需要的原材料都缺乏了。不過，科學家們總是不信邪的，既然人類捐獻器官比例太低，在可預期的未來也難以解決，那麼能否有其他的新的器官來源呢？答案是有的，至少有兩套思路，一套是異種器官移植，一種是3D列印。異種器官移植，顧名思義就是把其他物種的器官移植給人類，典型的就是豬的器官。這些年來，異種器官移植已經取得了不容小覷的進展，比如豬到狒狒的器官移植最長可以存活3年之久，這對於器官移植群體來說不異於「起死回生」的喜訊。

另一套思路是3D列印。近些年來隨著3D列印技術的提升，以及人類對器官本身認知的加深，尤其是單細胞測序技術的改進，使得3D列印器官水平越來越高，甚至能列印出可泵血的心臟。一切似乎欣欣向榮，不過這背後，其實還是有很多關鍵難題尚待解決。比如異種器官移植，當前還難以實現長久的原位移植，以及器官移植後的排異反應和功能作用等都不盡如人意，因此還需要很長的時間探索；3D列印儘管取得了不小的進展，但是實際上，3D列印器官本身尚不成熟，列印出來的器官功能不夠，並且難以精確列印出血管、神經等非常複雜精細的結構，這些都導致列印的器官無法使用。一切似乎陷入了絕望，不過這個時候，中內啟光提出了新的思路，那就是：能否用動物培養人類的器官呢？說到這裡，我們要插播一點背景知識，那就是人工誘導多能幹細胞（iPSC）。眾所周知，幹細胞是人的萬能細胞，可以發育成人體的所有器官。然而，人體的幹細胞極難獲取，且隨著成長會逐步耗竭和衰老。為了解決人類難以獲得自身幹細胞的難題，2006年，日本科學家山中伸彌首次研究出了一種替代技術。他找到了4種因子，將其加入到正常細胞中，然後正常細胞就可以逆分化，最後倒退到像胚胎幹細胞一樣的存在，也就是人工誘導多能幹細胞（iPSC）。這項技術可以說是石破天驚，為整個領域點亮了曙光，山中伸彌也因此獲得了2012年的諾貝爾生理或醫學獎。iPSC的研究成功為中內啟光提供了重要素材。於是他提出了一種新的思路，那就是能否將這種細胞混合到其他動物細胞中，最後隨著這些細胞的分裂和複製，尤其是幹細胞本身具有無限可能，最終實現在動物中培養人的器官的難題？這就是中啟內光的囊胚互補技術——在該動物囊胚期時，將其他物種的iPSC混入到這個囊胚中，使其實現嵌合，最後該動物體內長出其他動物的器官。這種嵌合培養可以實現在動物體內存活其他物種的細胞，而在2010年的時候，中內啟光用這種辦法，首次實現了在白鼠體內培育出田鼠的胰臟。具體地說，中內首先通過基因操作的辦法敲除掉小鼠的胰臟，然後從這種小鼠體內提取受精卵進行培養，並將大鼠的幹細胞注入到其中。接下來，小鼠的受精卵和大鼠的幹細胞一起共同發育，彼此互相混合。最後長出一個胰臟完全來自於大鼠細胞的小鼠。

這項研究可以說開啟了一個全新的領域，小鼠（mouse）和大鼠（rat）是不同屬的不同物種，最後能夠在小鼠中長出大鼠的胰臟，給異種器官培養提供了一種全新的思路。要知道，這個胰臟完全是大鼠的細胞，因此，它可以直接移植到大鼠身上，不用擔心排異反應。再加上這個器官本身是在動物體內發育而成的，具有完整的大鼠胰臟的功能，避免了體外培養器官缺乏功能的難題。這為我們培養人類器官提供了全新的思路。因此，中內啟光意識到這種方法同樣可以用於人類器官的培養。於是他提取了用動物培養人類器官的想法。通過比較，他找到了和人類體型、生理和生化等方面都比較接近的豬，並計劃用豬作為供體，然後將人類的誘導多能幹細胞嵌合到豬的囊胚中進行培養，以實現在豬的體內培育出人的器官。一旦成功，就可以很好地解決人類器官來源的問題。嵌合體細胞來自於具體的病人，因此無須擔心免疫排斥問題，而動物體內長出的器官，自然是擁有足夠的功能的。不過這一設計的未來還在未知中，因為，這套技術引發了巨大的爭議。

爭議中的嵌合胚技術

儘管嵌合胚技術看起來十分有吸引力，但是背後的風險也是一目了然，那就是突破我們人類的倫理限制，人和動物嵌合的生物，這種後果是難以想像的，因此網上也有很多人冠之以「人獸胚」、「人獸雜交」等說法。

事實上，這種擔心並非杞人憂天。因為我們理論上期望著一個外來物種的幹細胞嵌合到動物的囊胚中，然後幹細胞隨著囊胚一起發育，但是只定向發育成某一個特定的器官。然而這只是理論上的。

由於胚胎幹細胞本身的全能性，以及我們對個體發育的的認知仍然存在很多未知，因此實現精確控制發育是一個巨大的難題。這種嵌合胚發育在某種意義來說處於「失控」狀態，這也是為什麼很多國家明確禁止這種研究。更別提，小鼠和大鼠至少同屬於鼠科動物，進化關係和相似度很高。但是人和豬則屬於不同的目，這種差異是否會導致嵌合培養困難甚至失敗尚未知。

不過，總有例外，2019年，日本批准了首個人類和動物的嵌合胚實驗，可謂引發了軒然大波。無論是學術界還是民間都對此表示擔憂。

不過，任何一項技術的出現，都會面臨爭議。解決器官問題，其實不單單是長壽問題，更是一個現實的醫學問題，畢竟每年有大量的人需要器官移植，然而器官缺口巨大，結果就是這些人不得不忍受著病痛甚至因此而失去了生命。因此，如何能夠更好地解決器官來源問題，是一個迫切的現實問題。中內啟光的嵌合胚技術是當前解決器官來源方案中可行性較高的一環，這也是為何日本會批准這項研究的原因之一。

知我罪我，其惟春秋。

嵌合胚到底結局如何，能否解決人類的器官移植來源問題？能否避免出現大家擔心的問題？現在做評價尚早。但是技術的發展是停不下來的，讓我們拭目以待。

11月7日，騰訊科學WE大會上，中內啟光教授及數位全球頂尖科學家將為大家分享最新科學突破。一起來線上赴約吧

掃碼或點擊「閱讀原文」，預約大會直播！