今天C&EN News發表一篇文章討論撲熱息痛的機理問題，正好我們上周五剛討論完機理和先導物功能在新藥研發中的作用，撲熱息痛的問題值得深入解析一下。
撲熱息痛是最常見的藥物之一，僅2009年就賣出270億片（地球上平均每人4片）。雖然撲熱息痛歷史悠久，但其作用機理卻一直沒有定論。一個早期的說法是和阿司匹林一樣撲熱息痛抑制COX，所以抑制前列腺素的生物合成導致抗炎、退燒。後來COX研究的先驅，諾貝爾獎得主John Vane認為撲熱息痛通過抑制中樞COX起效。但後來發現狗可能是這個情況，但並不適用於人。現在COX學派認為撲熱息痛只有在一定生理條件下能有效抑制COX。
最近有研究表明撲熱息痛或其代謝產物能和中樞的其它疼痛相關受體和離子通道作用而起到止痛作用。比如製藥工業曾經追逐的熱門靶點大麻受體，5HT3受體，和TRPV/TRPA通道都可以用撲熱息痛調控。也有人提出撲熱息痛和阿片受體有關。C&EN諮詢了5位這個領域的專家，有人認為這個問題基本清楚了，有人則認為現在我們還理解的很不全面。
上面提到的這些靶點蛋白都已經被克隆，可以在體外細胞表達。製藥工業也篩選優化了無數結構比撲熱息痛複雜得多的化合物，這些化合物無論針對這些靶點的活性，對其它蛋白的選擇性，還是藥代、毒理性質都要比撲熱息痛好出很多，但卻沒有一個能上市成為藥物。這是否意味著現在的藥物發現體系是錯誤的呢（當然這些靶點也可能與止痛無關）？
毫無疑問，現在的研發體系很難發現阿司匹林、撲熱息痛這樣的藥物，但這並不意味著發現撲熱息痛的方法是更好的開發體系。上周五的文章講到先導物質量的重要，阿司匹林、撲熱息痛基本沒有經過優化，即先導物的質量非常高，幾乎已是藥物。這可以說是上帝的禮物。這種例子其實在其它領域也有很多。比如，現在如果需要根據分子力學原理設計一種固態密度低於液態密度的物質，如果我們不知道水的存在則可能需要花大量人力物力去發明這種性質奇特的物質。可能正是因為我們知識和能力的欠缺所以上帝把最重要的東西放在了最顯眼的地方。
但是禮物並不是每天都能收到，更多的時候我們得努力工作才能找到有用的東西。撲熱息痛的故事只能說明現在的優化體系還很依賴先導物質量，但維持一個龐大的製藥工業還是需要複雜、完善的研發體系的，因為多數情況下優質先導物必需通過科學家的大量工作才能得到。
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