2020年諾貝爾生理學或醫學獎背後——人類與肝炎病毒的千年激鬥

出品：科普中國

製作：張昊（大阪大學）

監製：中國科學院計算機網絡信息中心

2020年諾貝爾生理學及醫學獎於北京時間10月5日17點30分揭曉。

在C型肝炎研究，特別是丙型肝炎病毒的發現方面做出突出貢獻的三位科學家獲得了本年度諾貝爾獎。他們分別是哈維·奧爾特，麥可·霍頓以及查爾斯·萊斯。

△三位獲獎科學家（圖片來源：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/）

肝炎是一種常見的傳染性疾病，人類對肝炎的認識能夠追溯到兩千年前的古希臘醫學典籍中。已有報導稱在類人猿化石中找到了與現代肝炎病毒極為類似的遠古肝炎病毒，可見人類與肝炎病毒的激鬥恐怕不只有兩三千年的歷史。

然而，人類從進入20世紀開始才真正具有了對各種肝炎病毒的壓倒性優勢。隨著各種分析檢測手段和治療免疫方法的發展，人類已經全面控制了這場戰爭的局面。肝炎病毒家族中的幾大「幹將」正在逐一被人類馴服。

人類對肝炎的認識和徵服過程，是20世紀人類輝煌抗疫史中值得濃墨重彩的一筆。本次三位科學家喜獲諾獎，正是這段抗疫史中屬於人類的高光時刻。

敵暗我明到曙光初現——人類與肝炎的早期鬥爭

人類與肝炎鬥爭最早的轉折點來自於兩次世界大戰。這兩次規模空前的戰爭中，參戰各方都投入了巨大的兵力，人員集中帶來的肝炎大流行也對各國軍隊造成了頻繁困擾。而且，各國軍隊中的肝炎流行趨勢還有著明顯差異，這種差異讓各國的醫學工作者開始初步研究肝炎病毒的傳播和分類，這些都為最終確定致病原打下了基礎。

由於經濟實力強勁，美國等發達國家的軍隊不僅擁有更好的給養條件，還有著得天獨厚的醫療救護條件。甚至連當時還處於先進醫學手段的輸血，在美國軍隊救治傷員時也經常應用。結果，戰地醫護中心經常發現肝炎疫情，而且病員們大多都經受過輸血療法。這似乎在向人們暗示，血液中存在的某種致病微生物是輸血性肝炎感染的元兇。

而對於亞非等國的參戰軍隊來說，他們往往沒有很好的後勤保障，清潔的飲用水和食物的缺乏都可能成為嚴重困擾，更別提及時的醫療救護了。結果，在沒有接受任何血液治療的軍隊中，肝炎同樣在流行。不過，肝炎爆發的營地往往有著非常惡劣的飲食和衛生條件。這些事實讓當時的醫學工作者們認識到，經口傳播和血液傳播可能是肝炎致病原發生流行的主要途徑，且這兩種肝炎背後可能存在不同的致病機制。

1947年，經口傳播的肝炎被明確地命名為A型肝炎，而經血液傳播的肝炎則被命名為B型肝炎，人類與肝炎的鬥爭進入了新階段。

從扭轉戰局到乘勝追擊，病毒性肝炎不再成為困擾人類的頑疾

此後，在肝炎研究領域，人類不斷取得重大突破。

1965年，美國科學家布隆伯格第一次發現人類血液中存在著的B肝病毒表面抗原，這就是我們所熟知的澳大利亞抗原，簡稱澳抗。這次獲得諾獎的科學家哈維·奧爾特還有著另外一個巨大的功績——他也是澳抗的發現者之一。

澳抗是一種B肝病毒所釋放的物質，機體一旦遭到B肝病毒的侵擾，血液中就能夠檢測出澳抗的存在。1970年，在透射電子顯微鏡的幫助下，英國科學家丹納終於觀察到了B肝病毒的真身。B肝病毒呈現顆粒狀，直徑為42納米左右，分為核心和外殼兩部分。

△幾種肝炎病毒（圖片來源：諾貝爾獎官網）

1973年，又是電子顯微鏡，它幫助人類在急性發作期患者的糞便中找到了A肝病毒的蹤跡，這是一種與B肝病毒完全不同的新型病毒。於是，經血液和經口傳播的兩種肝炎病原也開始顯露真容。此時，距離人類命名「B肝」「A肝」已有將近30年歷史。

隨後，科學家們又注意到在A肝和B肝之外，還有數種流行性肝炎的存在。1977年，科學家們發現在一些感染了B肝病毒的病人身上同時存在另外一種肝炎病毒，這就是丁肝病毒。

丁肝病毒結構上不夠完全，無法脫離B肝病毒而獨立存活，但一旦同時感染B肝和丁肝，發生急性肝功能障礙的概率會大大增加。幸運的是，丁肝病毒在世界上的流行區域非常局限，在整個亞洲範圍內都極為罕見。此外，經口傳播的戊肝病毒於1983年被人類發現。這樣一來，目前肝炎病毒家族中的五個成員裡，就只差最後一個C肝病毒還沒有被人類真正發現。

1989年，C型肝炎病毒終於顯露真容

從20世紀70年代開始，哈維·奧爾特和他的團隊就發現，很多輸血後感染肝炎的案例似乎並非由甲型或者B型肝炎病毒所引發。在黑猩猩身上進行的研究中，奧爾特證實這種病毒確實是一種非甲非B型肝炎病毒。這一工作也最終導致了1989年4月C型肝炎的發現和分離。

△C肝患者不同傳染方式的比例分布（圖片來源：CDC）

麥可·霍頓是C型肝炎病毒發現早期一些重要論文的主要合作者，也是血液中C肝抗體的發現人之一，他主導的研究改良了針對C肝的血液製品篩查程序。到1990年，高靈敏度C肝篩查法的廣泛應用，已經幾乎在加拿大根絕了帶有C肝病毒的血液製品的流通和使用。哈維·奧爾特與麥可·霍頓也因各自在C肝領域的研究獲得了2000年的拉斯克臨床醫學獎。

查爾斯·萊斯的貢獻則在於發展了C肝病毒的動物模型。在此之前，苦於沒有合適的動物模型，C肝的治療和相關疫苗的開發都遇到了重重阻力。萊斯用他的恆心和智慧解決了這一難題，為C肝的研究工作帶來了巨大的助力。萊斯同樣於2016年獲得了拉斯克臨床醫學獎，但與他同年獲得拉斯克獎的麥可·索菲亞拉爾夫·巴滕施拉格並沒有能夠得到今年諾獎的垂青。

△電鏡下的C肝病毒（標尺50納米），作者正是本次獲獎的萊斯。（圖片來源：維基百科）

可防可治，徵服病毒性肝炎的那一天還遠嗎？

病毒性肝炎的致病原種類多樣，即便去掉丁肝不談，也有甲乙丙戊四個主要的分型。

△各種肝炎的對比（圖片來源：作者自製，數據來源於維基百科）

其中，甲型、戊型肝炎為經口傳播，乙型、C型肝炎通過血液傳播。但從預防策略角度來看，甲型和B型肝炎屬於如果經歷過感染並且康復或者接受過疫苗注射，就將具有終身免疫能力的疾病類型。而丙型和戊型肝炎則可能在一生之中多次被感染，機體對相應病毒產生的免疫反應有限。

根據世界衛生組織的說法，2016年，全球共有40萬人死於C肝，其中大部分是肝癌和肝硬化所導致。抗病毒藥物可使95%以上的C肝感染者得到治癒，從而降低肝癌和肝硬化的死亡危險，但診斷和治療可及性很低。

此外，目前針對C型肝炎的有效疫苗尚未面世，而由中國開發的針對戊肝的疫苗還尚未在世界各國獲得普遍承認。

最新數據顯示，在醫療條件相對先進的國家，各型病毒性肝炎中，A肝、C肝和戊肝都有很高的治癒可能，經過治療，絕大多數患者身體內的病毒都可以被完全清除，實現真正意義上的痊癒。各型病毒性肝炎都存在輕症甚至無症狀患者，很多患者不經治療也能夠完全康復，很多人甚至根本不知道自己曾經遭遇過感染。

B肝目前仍然是醫學研究和藥物開發的熱點領域，這是因為約有95%的幼年期患者和約5%的成人患者在被B肝病毒感染後可能發展為慢性B肝。

相信隨著生命科學和現代醫學的發展，人類戰勝各種肝炎的那一天必將到來。

參考文獻：

1. WHOB型肝炎介紹 https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b

2. WHO戊型肝炎介紹 https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-e

3. WHOC型肝炎介紹 https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c

4. WHOA型肝炎介紹 https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-a

5. 肝炎ウイルス十話https://www.tokumen.co.jp/about/csr2/