「病毒獵手」張文宏教授解讀2020年諾貝爾生理學或醫學獎

北京時間10月5日17時33分，2020年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉：Harvey J. Alter、Michael Houghton、Charles M. Rice三人共同獲獎，獲獎理由是：發現C型肝炎病毒。

感染C型肝炎病毒意味著什麼？

1974年，Golafield 首先報告輸血後非甲非B型肝炎。1989年美國科學家麥可·侯頓(Michael Houghton)和他的同事們利用一種新的技術手段——分子生物學方法，終於找到了病毒的基因序列，克隆出了C肝病毒，並命名本病及其病毒為C型肝炎 （Hepatitis C）和C型肝炎病毒（HCV）。由於HCV基因組在結構和表型特徵上與人黃病毒和瘟病毒相類似，將其歸為黃病毒科HCV。

HCV病毒體呈球形，直徑小於80nm（在肝細胞中為36～40nm，在血液中為36-62nm ），為單股正鏈RNA病毒，在核衣殼外包繞含脂質的囊膜，囊膜上有刺突。HCV僅有Huh7, Huh7.5, Huh7.5.1三種體外細胞培養系統，黑猩猩可感染HCV，但症狀較輕。

C型肝炎的傳染源主要為急性臨床型和無症狀的亞臨床病人，慢性病人和病毒攜帶者。一般病人發病前12天，其血液即有感染性，並可帶毒12年以上。HCV主要血源傳播，國外30-90%輸血後肝炎為C型肝炎，我國輸血後肝炎中C型肝炎佔1/3。此外還可通過其他方式如母嬰垂直傳播，家庭日常接觸和性傳播等。

丙型病毒性肝炎是一種因感染C型肝炎病毒而導致的以肝臟損壞為主的傳染病，屬於乙類傳染病。這種肝炎急性期內症狀較輕，主要表現為疲乏、食慾減退、噁心等，也可沒有任何症狀或僅僅感到乏力。

C肝的疾病進展往往伴隨著三部曲：慢性C肝、肝硬化、肝癌。值得警醒的是，高達80至90%的急性C肝患者均會發展成慢性C肝，病毒持續留存於體內，無法自行消滅，「倖存者」極少。

在臨床上，C肝患者往往兩極分化嚴重，一類患者覺得自己得了病不要緊，另一類則異常恐懼，認為自己遲早會患上肝癌。

由於大部分感染者沒有明顯的症狀和體徵，C肝又被稱為「隱匿的殺手」。

C肝病毒究竟是怎麼被發現的呢？

20 世紀 60 代，Baruch Blumberg 發現一類血源性肝炎是由一種病毒引起的，這種病毒隨後被稱為B型肝炎病毒。儘管對新發現的B肝病毒的血液檢測降低了輸血相關的肝炎發病率，但 Alter 和同事們發現大量肝炎病例依然存在，這一事實令人擔憂。

這一時期，對於A型肝炎的檢測也在發展，但隨後人們發現，A型肝炎也不是這些不明病例的原因。

人們意識到，有很多接受輸血的人由於受到某種未知感染因子的影響，從而發展成慢性肝炎，這引起了極大的關注。

Alter 和同事們發現，這些肝炎患者的血液可以把這種疾病傳染給黑猩猩，而黑猩猩是除了人類之外唯一易感的宿主。隨後的研究還表明，未知感染因子具有病毒的特徵。Alter 的系統研究以這種方式定義了一種全新的、獨特的慢性病毒性肝炎。這種神秘的疾病後來被稱為「非 a、非 b」型肝炎。

明確這種新型病毒到底是什麼成了當務之急。在那時，科學家們已經使用所有傳統的病毒解析技術，但十多年以來，這種病毒依舊無法被明確。

如前文所述，在 Chiron 製藥公司工作的美國科學家麥可·侯頓（Michael Houghton）承擔了分離病毒遺傳序列這份艱巨的工作。

Houghton 和同事們從感染的黑猩猩血液中提取核酸，合成一個 DNA 片段。這些片段大部分來自黑猩猩本身的基因組，但研究人員預測，其中一些片段可能來自於未知病毒。

假設從肝炎患者的血液中存在針對病毒的抗體，那麼這意味著研究人員就可以利用患者血清，來鑑定那些編碼病毒蛋白的克隆 DNA 片段。

之後，經過全面搜索，他們終於發現一個陽性克隆片段。進一步的工作表明，這個克隆片段來源於黃病毒家族的一種新型 RNA 病毒，被稱為C型肝炎病毒。

慢性肝炎患者中存在的這些抗體表明，這正是之前沒有被發現的那個病毒。

發現C肝病毒為何能獲諾貝爾獎？

對此，有「病毒獵手」之稱的張文宏教授有自己的解讀。

張文宏教授告訴記者，在這三名科學家開展工作之前，發現甲型和B型肝炎病毒是向前邁出的關鍵步驟，但大多數血源性肝炎病例仍無法解釋，而C型肝炎病毒的發現揭示了剩餘的慢性肝炎病例的病因，並使血液檢測和新藥成為可能，挽救了數百萬人的生命。

張文宏教授分析，三名科學家的發現的重要意義就在於為後續疾病防控指明了方向，比如明白了這類肝炎是通過血液傳播，那麼就相應採取血液檢測、減少血液傳播途徑的方法，「切斷」疾病的傳播途徑。

張文宏教授稱，也是基於這個方向，後續科研人員通過進一步明確機制，找到了靶向藥物等治療治療，目前慢性C型肝炎已成為可治癒的疾病，這是非常了不起的。

數據顯示，僅在我國，一般人群慢性C肝(HCV)感染者約560萬，惠及人群可窺一斑。

中國是肝炎大國，B肝病毒感染者約7000萬。在滬舉行的「2017年第26屆亞太肝病學會年會 (APASL)」上，中國肝炎防治基金會副理事長楊希忠介紹說，通過接種B肝疫苗等防控措施，目前我國B肝病毒攜帶者數量比1992年減少了3000萬。尤其是10歲以下兒童B肝病毒攜帶率已大幅下降。

如今，中國已不再是B肝的高流行地區。

根據世界衛生組織( WHO) 提出的消除病毒性 肝炎全球策略，到2030年，新發慢性B肝和C肝減少90%，B肝和C肝死亡率降至65%，慢性B肝和C肝治療覆蓋80%的患者。

慢性C型肝炎:已成為可治癒的疾病

我國一般人群慢性C肝 (HCV)感染者約560萬，再加上高危人群和高發地區的HCV感染者，估計我國有HCV感染者1000萬例。如果不經治療，這些患者將逐漸進展到肝硬化和肝癌，造成嚴重的後果。

C型肝炎在全球範圍內獲得治癒歸功於醫學界的一個突破性進展密切相關，那就是直接作用抗病毒藥物(DAA) 的成功研發並在臨床上獲得驗證，並使得絕多數C型肝炎患者可以獲得治癒。

然而，這些藥物的上市在我國尚未完全落地，好在患者等待的時間已經不會太長，最遲今年年底前應該有數種直接作用於病毒並能治癒C型肝炎的藥物會在中國上市。

但這並不意味著從此C型肝炎不再是一個重要的健康問題。病毒雖然已經清除，長期病毒感染帶來的嚴重肝臟損傷，如嚴重的肝纖維化和肝硬化，甚至肝癌的風險，仍未完全得到清除。

因此，慢性C型肝炎的患者應該及時並定期到醫生這裡尋找幫助，獲得最合理的治癒方案。

隨著最新治癒C型肝炎藥物上市，C型肝炎的治療會變得簡單，患者每天僅需口服幾片藥物，3到6個月就可治癒，療效可達90%以上。

目前，我國政府為了能使即將上市的C肝治癒藥物可以落地，病人能夠支付得起最新最好的治療方案，正在探討不同的策略和方法，力爭讓更多患者早日得到能夠支付得起的治療。

但這項任務僅依靠政府是不夠的，需要製藥企業、學術組織、專業人士、患者和相關人士共同努力，幫助患者能以合適的價格接受治療。

慢性B肝:正在成為可治癒的疾病

目前C型肝炎已可治癒，但B型肝炎尚無法治癒。

不過，B肝患者可以通過藥物來達到長期控制，不但可以保持疾病不進展的狀態，而且還可以讓肝硬化得到逆轉，以有效地預防B肝相關腫瘤的發生。

在部分經過長期治療的B肝患者中，應用免疫調節等治療新方案，也可以使得部分患者獲得B肝完全轉陰，達到臨床治癒 (表面抗原消失)的狀態，從而停止長期用藥。

雖然當前的醫療手段尚不能使每個患者都能獲得臨床治癒，但國內外對B型肝炎的研究進展極快，大量的新藥已經處於實驗室研究階段或早期臨床試驗階段，預計在10-20年內應能找到可以清除B肝表面抗原，甚至肝臟細胞內儲存的B肝基因，從而實現治癒的目標。

眼下，新藥尚處於研發階段，臨床尚處於可治癒B肝的藥物出現之前的一種長期治療輔助短期免疫調節的過渡治療方法，即通過長期抗病毒藥物的治療，使體內的病毒載量降低，部分患者在病毒量降低的時候，機體的免疫功能能夠得到有效的激活而獲得病毒和免疫學的雙重效果，可以達到停藥的目的，雖然仍不能清除所有儲存在細胞內部的病毒，但至少可以實現停藥，病毒複製被控制，病情穩定不發展，腫瘤風險降低的目標。

世界衛生組織提出了到2030年消除B肝的目標，是指很少有新增的B肝患者，而現存的B肝患者絕大多數得到了有效的治療，從而大幅度降低B肝相關的肝硬化與肝癌的發生。

目前，雖然B肝的抗病毒藥物還比較有限，主要有長效幹擾素和核苷酸類似物兩大類，在藥物選擇上要堅持選擇抗病毒作用強和耐藥發生率低的一線藥物治療，通過長期規範的治療、隨訪和監測，就能實現疾病的控制。

在此基礎上，在合適的患者中再採取有效的新方案，進一步獲得臨床治癒，或者等待將來臨床治癒相關新藥的問世，最終達到消除B肝的目標。

肝癌已經成為可治療的疾病

在我國肝癌是位居第三位的癌症「殺手」。2015年中國肝癌新增人數達到46萬，佔全球新增肝癌人數的一半以上。

肝臟的「本性」非常大氣，雖然自身相當複雜精密，但對一些「小毛病」有很強的包容性 (因沒有痛覺神經)，故肝臟又被稱作是「沉默」的器官。

而肝臟的另一個「本性」是「頑強」，即使僅有30%的肝細胞工作仍能維持日常生活。「沉默」和「頑強」的個性讓人們常常忽略了它的存在。即使有了一些早期的預警信號也被理解為胃痛，而喪失了最佳的治療機會。

肝癌早期是完全可以治癒的！

對於這些極早期和早期肝癌，通過手術切除和經皮射頻消融治療是完全可以實現長期生存。

目前對於高危肝炎人群，推薦到大醫院肝炎和肝病診治中心接受每3個月的驗血 (血常規、肝功能、病毒複製、甲胎蛋白) 和彩超檢查，對於有異常發現的要進行增強的肝臟CT和/或磁共振檢查進一步明確。

總之，有效的抗病毒治療、早期發現、手術/射頻治療是提高肝癌治療療效的有效手段。

對於中晚期肝癌患者，目前能做的事情也很多，不等同於不治之症。在積極抗病毒治療的同時，針對腫瘤進行手術切除/射頻消融聯合肝動脈化療栓塞 (TACE) 治療也能明顯提高患者的生存。

新世紀抗癌戰略已出現重大變化，不但要重視腫瘤的切除，還要重視改造機體的內環境。

為此，我國著名肝癌專家湯釗猷院士提出了腫瘤的「消滅」和「改造」並舉的新思路。通過堅持鍛鍊、精神愉悅等行為幹預，以及適當的藥物治療去改造人體內環境，提高自身的「主動抗癌」能力，使肝癌細胞失去生存土壤。

總之，肝癌的治療仍面臨著諸多的挑戰，然而透過重重迷霧，肝癌的有效治療之路逐漸從模糊到清晰提高肝炎綜合治療水平，把發現早期肝癌作為肝炎治療的一個重要目標，早期發現，及時治療，使肝癌從「不治」到「可治」！

張文宏強調：從三名科學家最初的發現，到如今C肝實現臨床治癒，新藥、新治療手段問世，不過30年光陰，這對於科學史上的突破進展「年限」來說算短的、算快的。

這再次說明，藉助科技的力量，我們能夠戰勝病毒，之前我們跑贏了C肝病毒，相信這次全球也能跑贏新冠病毒！

來源：綜合整理自搜狐網、光明網、文匯報、海上柳葉刀等