「不老藥」NMN和NR的本質，四川大學為你講解NAD+的一切

2020-10-23 時光派

文｜時光派作者：馬猴

編者按

衰老是一種根本且寬泛的現象，如果世間真的存在一種能夠延年益壽的靈丹妙藥，那麼從科學角度講，它的作用機理必然需要根植於最基礎的生理過程中，進而把自己的影響外延進整個機體的方方面面，NAD+就是這類物質中的典型。作為NMN和NR等「不老仙丹」的根本「有效成分」，NAD+在生物體內所扮演的角色，與衰老等疾病的關係意外地從沒有得到過真正系統性的總結。近期，我國四川大學的幾位科學家在國際期刊上發文，以可以說是史無前例的詳細程度，對NAD+進行了全面的介紹匯總，時光派也理所當然的在第一時間對這面深度綜述進行了編譯。由於內容過於龐大，本次編譯將會分為兩部分發布，本篇將著重介紹NAD+在生物體內的具體作用機制和生理功能。在下篇中，文章將會涵蓋NAD+與衰老和癌症等眾多疾病的密切聯繫，以及NMN和NR等NAD+補充劑的臨床應用前景。


正文：雖然從被發現至今已經過去了近115年，輔酶NAD+依然是目前生化醫學研究的一大焦點。NAD+廣泛參與有機體內的多種基礎生理活動，藉此幹預能量代謝，DNA修復，表觀遺傳修飾，炎症，生物節律和壓力抗性等關鍵細胞功能。大量實驗數據顯示，NAD+缺乏與包括代謝疾病，癌症，神經退行性疾病和衰老在內的多種疾病都存在著密切的聯繫。本文是對近年來NAD+代謝與疾病方面研究最新突破的總結。

NAD+代謝

1、NAD+穩態

NAD+作為人體最重要的代謝物之一，長期處於一種由生物生成、消耗、循環和降解構成的穩態中。（關於NAD+生物合成以及循環的研究已經較為成熟，時光派也已經做過極為詳盡的介紹，故本篇編譯將跳過這部分內容，如果有讀者對這一主題感興趣，歡迎閱讀時光派過往推文：熱門抗衰老物質NMN究竟是什麼？| 第二期）


2、 NAD+消耗

生物體內的NAD+會被多種關鍵酶作為共同底物使用，參與大量至關重要的生物過程：Sirtuins蛋白家族是一類進化上高度保守（從酵母菌到人類體內，這種蛋白都扮演著同樣的功能）的去乙醯化酶，它們能夠通過結合併消耗NAD+，對細胞的氧化代謝和壓力抵抗做出調整。PARPs是促使細胞對異常刺激做出反應的關鍵酶。嚴重的外界侵襲將會觸發PARPs的持續性激活，從而造成NAD+耗竭，引發細胞死亡。CD38則需要通過消耗NAD+來生產ADPR，2dADPR，NAADP和cADPR等二級信使，引導一系列生理活動，CD38目前被認為是衰老過程中NAD+水平下降的主要原因。此外，神經細胞中的SARM1也是一種重要的NAD+消耗酶。通過測量這些關鍵酶的米氏常數（Michaelis constant）可以發現，CD38和PARP1是細胞內最主要的NAD+使用者。尤其值得注意的是，CD38的表達會在衰老過程中顯著升高，而抑制CD38和PARP1都能夠顯著提升組織中的NAD+，並且提升SIRT1的激活水平。

3、NAD+甲基化

NAD+在經由上述酶使用後，會被轉變為煙醯胺（NAM），這些煙醯胺一部分會進入補救通路，被NAMPT再次轉換為NAD+，剩餘的部分則會在NNMT和CYP2E1酶的作用下發生甲基化，然後被機體通過尿液排出體外。由於NNMT的米氏常數遠高於NAMPT，因此通常來講機體內部的煙醯胺會優先被進行甲基化處理並排除體外。另外，提升肝臟中甲基化煙醯胺和NNMT的表達水平，能對SIRT1起到穩定作用，促進糖和膽固醇代謝。

NAD+代謝與生理功能總覽


4、NAD+的系統性穩態

NAD+經由上述過程，在各個組織間循環流通並形成穩態。不過， NAD+在各組織中的分布水平有明顯差別。這部分上是由於NAD+合成酶表達的組織特異性所決定的。以煙酸為例，這種前體基本只能夠被脾臟，小腸和胰腺的等器官轉化為NAD+。NR和NMN是兩種能夠直接顯著提升細胞內NAD+水平的前體。NR由於分子相對較小，可以直接穿入細胞，被轉化為NMN後再轉化為NAD+。而NMN由於分子過大，曾被質疑是否能夠直接進入細胞，然而近期有研究指出，小腸中的Slc12a8蛋白能夠直接將NMN轉運進細胞內部。總體來講，目前學界對NAD+穩態的的理解依然較為粗糙，雖然模型已經初具體系，但仍有大量關鍵細節缺失，探明並進一步完成現在模型中缺失的細節，應當是今後研究的重點。

細胞內NAD+穩態

NAD+代謝與生理功能

1、NAD+維持氧化還原穩態

維持細胞內氧化物與抗氧化物的平衡，是細胞保持正常生理功能的關鍵。但是，汙染物、營養波動和感染等不良刺激，都會導致活性氧的大量產生，破壞氧化還原穩態，對DNA和蛋白質等生物大分子造成破壞，引發細胞非正常死亡和炎症反應。研究顯示，NAD+不足會加劇疾病中氧化應激反應的劇烈程度，而補充NAD+則能通過提升穀胱甘肽和一系列抗氧化酶的水平和活性，起到氧化保護作用。此外，包含SIRT3在內的眾多NAD+依賴酶，也能夠對ROS生產酶的活性進行調控，進而保護生物體內的氧化還原穩態。

NAD+代謝調控氧化還原穩態


2、NAD+維持基因組穩定

NAD+除了能夠介導Sirtuins和PARPs對DNA損傷進行修復外，它自身也是NHEJ（非同源性末端接合，一種重要的DNA修復機制）的必要組成部分。缺乏NAD+會造成嚴重的DNA損傷修復障礙，造成大量DNA損傷累積，引發基因組不穩定。

NAD+參與基因表達調控


3、NAD+調節免疫力以及炎症水平

NAD+除了自身能夠通過提升溶酶體功能減緩過高的炎症水平外，其代謝過程中必要的NAMPT酶也是調控免疫力的重要環節。NADPH所介導的氧化還原信號亦是細胞免疫機制的關鍵組成部分。

本篇編譯的上半部分到此結束，在即將發表的下篇中，四川大學團隊將會以史無前例的詳細程度，為大家帶來NAD+與疾病的關係，以及提升NAD+在抗衰老和治療疾病中的應用前景。

由於本文是對原文獻進行的編譯，因此內容相對專業晦澀，如果有讀者對NAD+或其他抗衰老物質感興趣，時光派同樣編寫了大量通俗易懂且硬核的抗衰老科普文章，歡迎關注【時光派】。


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