時光派Hebe
不老藥」NMN和NR的本質，
衰老是一種根本且寬泛的現象，如果世間真的存在一種能夠延年益壽的靈丹妙藥，那麼從科學角度講，它的作用機理必然需要根植於最基礎的生理過程中，進而把自己的影響外延進整個機體的方方面面，NAD+就是這類物質中的典型。作為NMN和NR等「不老仙丹」的根本「有效成分」，NAD+在生物體內所扮演的角色，與衰老等疾病的關係意外地從沒有得到過真正系統性的總結。
近期，我國四川大學的幾位科學家在國際期刊上發文，以可以說是史無前例的詳細程度，對NAD+進行了全面的介紹匯總，由於內容過於龐大，本次編譯將會分為兩部分發布，本篇將著重介紹NAD+在生物體內的具體作用機制和生理功能。在下篇中，文章將會涵蓋NAD+與衰老和癌症等眾多疾病的密切聯繫，以及NMN和NR等NAD+補充劑的臨床應用前景。
正文
雖然從被發現至今已經過去了近115年，輔酶NAD+依然是目前生化醫學研究的一大焦點。NAD+廣泛參與有機體內的多種基礎生理活動，藉此幹預能量代謝，DNA修復，表觀遺傳修飾，炎症，生物節律和壓力抗性等關鍵細胞功能。大量實驗數據顯示，NAD+缺乏與包括代謝疾病，癌症，神經退行性疾病和衰老在內的多種疾病都存在著密切的聯繫。
本綜述是對近年來NAD+代謝與疾病方面研究最新突破的總結。
NAD+代謝
· NAD+穩態
NAD+作為人體最重要的代謝物之一，長期處於一種由生物生成、消耗、循環和降解構成的穩態中。（關於NAD+生物合成以及循環的研究已經較為成熟，時光派也已經做過極為詳盡的介紹，故本篇編譯將跳過這部分內容，如果有讀者對這一主題感興趣，歡迎閱讀過往推文。）
· NAD+消耗
生物體內的NAD+會被多種關鍵酶作為共同底物使用，參與大量至關重要的生物過程：
Sirtuins蛋白家族是一類進化上高度保守（從酵母菌到人類體內，這種蛋白都扮演著同樣的功能）的去乙醯化酶，它們能夠通過結合併消耗NAD+，對細胞的氧化代謝和壓力抵抗做出調整。
PARPs是促使細胞對異常刺激做出反應的關鍵酶。嚴重的外界侵襲將會觸發PARPs的持續性激活，從而造成NAD+耗竭，引發細胞死亡。
CD38則需要通過消耗NAD+來生產ADPR，2dADPR，NAADP和cADPR等二級信使，引導一系列生理活動，CD38目前被認為是衰老過程中NAD+水平下降的主要原因。
此外，神經細胞中的SARM1也是一種重要的NAD+消耗酶。
通過測量這些關鍵酶的米氏常數（Michaelis constant）可以發現，CD38和PARP1是細胞內最主要的NAD+使用者。尤其值得注意的是，CD38的表達會在衰老過程中顯著升高，而抑制CD38和PARP1都能夠顯著提升組織中的NAD+，並且提升SIRT1的激活水平。
· NAD+甲基化
NAD+在經由上述酶使用後，會被轉變為煙醯胺（NAM），這些煙醯胺一部分會進入補救通路，被NAMPT再次轉換為NAD+，剩餘的部分則會在NNMT和CYP2E1酶的作用下發生甲基化，然後被機體通過尿液排出體外。由於NNMT的米氏常數遠高於NAMPT，因此通常來講機體內部的煙醯胺會優先被進行甲基化處理並排除體外。另外，提升肝臟中甲基化煙醯胺和NNMT的表達水平，能對SIRT1起到穩定作用，促進糖和膽固醇代謝。
NAD+代謝與生理功能總覽
· NAD+的系統性穩態
NAD+經由上述過程，在各個組織間循環流通並形成穩態。不過， NAD+在各組織中的分布水平有明顯差別。這部分上是由於NAD+合成酶表達的組織特異性所決定的。以煙酸為例，這種前體基本只能夠被脾臟，小腸和胰腺的等器官轉化為NAD+。
NR和NMN是兩種能夠直接顯著提升細胞內NAD+水平的前體。NR由於分子相對較小，可以直接穿入細胞，被轉化為NMN後再轉化為NAD+。而NMN由於分子過大，曾被質疑是否能夠直接進入細胞，然而近期有研究指出，小腸中的Slc12a8蛋白能夠直接將NMN轉運進細胞內部。
總體來講，目前學界對NAD+穩態的的理解依然較為粗糙，雖然模型已經初具體系，但仍有大量關鍵細節缺失，探明並進一步完成現在模型中缺失的細節，應當是今後研究的重點。
細胞內的NAD+穩態
NAD+代謝與生理功能
· NAD+維持氧化還原穩態
維持細胞內氧化物與抗氧化物的平衡，是細胞保持正常生理功能的關鍵。但是，汙染物、營養波動和感染等不良刺激，都會導致活性氧的大量產生，破壞氧化還原穩態，對DNA和蛋白質等生物大分子造成破壞，引發細胞非正常死亡和炎症反應。
研究顯示，NAD+不足會加劇疾病中氧化應激反應的劇烈程度，而補充NAD+則能通過提升穀胱甘肽和一系列抗氧化酶的水平和活性，起到氧化保護作用。此外，包含SIRT3在內的眾多NAD+依賴酶，也能夠對ROS生產酶的活性進行調控，進而保護生物體內的氧化還原穩態。
NAD+代謝調控氧化還原穩態
· NAD+維持基因組穩定
NAD+除了能夠介導Sirtuins和PARPs對DNA損傷進行修復外，它自身也是NHEJ（非同源性末端接合，一種重要的DNA修復機制）的必要組成部分。缺乏NAD+會造成嚴重的DNA損傷修復障礙，造成大量DNA損傷累積，引發基因組不穩定。
NAD+參與基因表達調控
NAD+調節免疫力以及炎症水平
NAD+除了自身能夠通過提升溶酶體功能減緩過高的炎症水平外，其代謝過程中必要的NAMPT酶也是調控免疫力的重要環節。NADPH所介導的氧化還原信號亦是細胞免疫機制的關鍵組成部分。
四川大學團隊將會以史無前例的詳細程度，為大家帶來NAD+與疾病的關係，以及提升NAD+在抗衰老和治療疾病中的應用前景。
不久之前，我們編譯了一篇四川大學團隊對NMN和NR等「不老仙丹」根本作用機理的詳細介紹。此次我們將為各位讀者帶來這篇綜述文章的重頭戲，NAD+與疾病的關係，以及包括NMN和NR在內的的一系列NAD+增強手段，在臨床領域的應用前景。值得指出的是，本篇綜述中還包含了NAD+許多鮮少被人提及的重要功效，以及一份極其全面的NAD+前體最新臨床試驗匯總。
·01 NAD+代謝異常所引發的病變
輔酶NAD+參與了生物體內大量關鍵的生理過程，它的代謝異常將會嚴重影響細胞和組織的健康。通常來講，根據組織類型的不同，細胞內的NAD+水平會在0.2~0.5毫摩之間波動。但是任何生理刺激或細胞壓力都會大幅影響NAD+的穩態，造成代謝異常。
NAD+與感染
外部病原體造成的感染通常會導致機體生成大量的ROS，進而對包括DNA在內的生物大分子造成破壞，而NAD+則能通過激活PARPs進行損傷修復。同時，PARPs還能通過NF-κB對CCL2-CCR2信號通路進行調控，激活NK細胞，對病毒進行清除。同樣依賴於NAD+的Sirtuins和CD38+也都是機體對抗感染的主要方式。
目前已知有數種病毒的感染都會嚴重影響NAMPT和QPRT等NAD+關鍵合成酶的翻譯，造成機體NAD+水平大幅下降，加劇感染對機體造成的侵害。
NAD+與衰老
大量實驗數據顯示，人體多種組織中的NAD+水平會隨著年齡增長而下降。目前學界認為，這種現象是由NAD+消耗的增加或其合成能力減弱所導致的。目前對於後者的研究主要集中在NAMPT上，然而相關研究存在許多爭議和矛盾結果，相比之下，NAD+消耗加劇方面的證據則要更加充分。
NAD+缺乏加速衰老
NAD+水平下降是生物功能紊亂的主要驅動因素之一，大量動物實驗顯示通過NR和NMN對NAD+進行補充，能夠起到延緩衰老和延長壽命的功效。
NAD+下降引發線粒體功能異常
線粒體功能異常是衰老的9大標識之一，而NAD+不足則是引發這一現象的罪魁禍首。細胞核內的NAD+下降會嚴重影響線粒體相關基因的表達，而細胞質中的NAD+則能夠通過調控氧化酶和還原酶的活性，對線粒體進行保護。通過NAD+補充劑等方式恢復NAD+水平，則能在多種衰老模型中顯著改善線粒體功能。
NAD+與氧化應激
NADH與NADPH間的相互轉換，是細胞進行還原反應的關鍵資源，維持正常的NADH/NADPH比值，夠顯著緩解細胞的氧化應激，而NAD+則是該比值的核心調節者。此外，依賴於NAD+的PARPs和Sirtuins也都是重要的氧化應激調節劑。
NAD+與晝夜節律
Sirtuins對分子鐘蛋白Cry，Per和Bmal的調控能力，是細胞維持晝夜節律的必要因素。
NAD+抵禦衰老與癌症
NAD+與腫瘤發生過程中的代謝重編程
細胞在癌變過程中，為了增強對壓力的抵抗和滿足無限增生的需求，會將自身的葡萄糖代謝模式轉換為有氧糖酵解。這種特殊的代謝模式會消將大量的NAD+轉化為NADH，從而徹底改變細胞內的NAD+/NADH比值，這種轉變會導致細胞生產大量ROS，造成更進一步的DNA損傷，氧化應激和炎症，加速癌症惡化進程。
NAD+水平的降低還會影響PARPs和Sirtuins的活性，這兩種NAD+消耗酶與癌症的關係目前尚不明晰：
●一方面它們能夠提升細胞中基因組的穩定性，減少癌症進一步突變的可能性；此外，也有大量研究指出，這兩種蛋白在多種癌症中都表現出了顯著的過表達。因此PARPs和Sirtuins與癌症的關係，還需要更進一步的探索。
● 另一方面，NAD+與NADH共同調控的NNMT和2-HG也是兩種與癌症高度相關的關鍵蛋白。
NAD+與代謝疾病
NAD+水平在2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝模型的組織細胞中有明顯下降，而通過補充NMN和NR或改變關鍵代謝酶表達等方式提升NAD+水平，都能有效改善這三種代謝疾病的部分病理。
NAD+代謝異常與代謝疾病的關係
NAD+與腎衰竭
在小鼠的腎衰竭模型中，PARPs會被大量激活，造成NAD+高度損耗，同時，腎臟中的NAD+合成能力也會出現下降，兩者相互作用引發了組織內NAD+水平的驟降，引發更嚴重的連鎖反應。
NAD+同時也在多種常見的神經退行性疾病，心血管疾病中扮演重要角色。
NAD+與神經退行性疾病的關係
·02 補充NAD+的治療潛力
鑑於NAD+的減少是衰老和諸多衰老相關疾病的標誌，因此補充NAD+成為了一種極具前景的抗衰延壽和疾病治療策略。
目前提升NAD+水平的策略主要分為兩類，一是利用NAD+前體對NAD+進行補充，二為通過抑制PARPs和CD38等關鍵的NAD+消耗酶來減少NAD+的消耗。
NAD+前體：NMN
動物實驗顯示，NMN能夠迅速的提升細胞內的NAD+水平，並且安全性極高。長期攝入NMN能大幅提升糖尿病小鼠的胰島素抵抗，並將包括線粒體功能和基因表達在內的生理過程恢復至年輕狀態。NMN還能大幅改善衰老引起的神經問題和認知功能。
雖然目前有大量證據顯示攝入體內的NMN會立刻被多種器官迅速吸收，但這其中的實際機制依然需要進一步的研究確認。另一方面，NMN的組織特異性問題也急需解決。
NR
在實驗中，NR對NAD+造成的系統性提升效果十分出色，目前這款前體正在有計劃的進行大量臨床測試。更重要的是，NR的運輸機制目前相對明晰，它可以直接通過ENTs被轉入細胞，並被代謝為NMN後再轉化為NAD+。
近期還有數家機構開始研發全新的還原型NR（NRH），試圖進一步提升NR的穩定性，從而加強NR的功效。
NAM和NA
口服攝入的NAM（煙醯胺），絕大部分會先被腸道菌轉化為NA（煙酸）。雖然NAM在治療代謝類疾病中表現出了相當顯著的功效，但是NAM的數項副作用嚴重限制了它更廣泛的應用。首先，NAM對SIRT1具有極強的抑制作用。其次，由於其特殊的代謝途徑，長期攝入NAM會造成嚴重的甲基化流失現象。
NA在對於血脂異常的治療效果優異，但由於這種物質對G蛋白偶聯受體GPR109A的激活效果會造成皮膚潮紅等不理想的副作用，再加之自身極強的組織特異性，在使用中也受到了諸多限制。
其他NAD+提升方式
運動、禁食、葡萄糖限制和熱量限制等方式，都能有效增強生物體內關鍵NAD+合成酶的表達和活性，從而提升機體的NAD+水平。
這篇綜述中還包含了一份極其全面的NAD+前體最新臨床試驗匯總，時光派也對其中的內容進行了翻譯和整理，由於篇幅過長，有興趣的讀者可待明日發布的次條查看。
減少NAD+消耗
目前減少NAD+消耗的策略主要集中於抑制PARPs（使用奧拉帕尼，尼拉帕尼等處方藥物）和CD38（使用黑豆多酚和槲皮素等物質）。
·總結
NAD+作為多種基礎生理過程的核心參與者，影響著包括衰老在內的多種疾病。近年來大量相關研究的發表，很好的反應了NAD+在未來的應用中的優良前景。
不過目前整個NAD+領域的研究，依然存在幾個關鍵空白。
●首先，NAD+對於各種疾病的治療效果，和對健康的整體增益效果究竟是通過何種具體機制實現的。
● 其次，NAD+代謝流程中依然有大量的關鍵信息缺失；